碘克沙醇与碘海醇/碘普罗胺对经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病发生率及远期预后的影响

杜梦阳 姜琳 唐晓芳 高展 袁晋青

对比剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后常见的并发症之一，低渗和等渗对比剂的使用较高渗对比剂能明显减少CIN的发生率。多项研究发现，等渗对比剂比低渗对比剂能降低CIN的发生率，然而近些年来越来越多的研究却得出了不一样的结论［1-2］。究其原因，可能是不同的低渗对比剂其作用机制及代谢不完全一致，因此与等渗对比剂相比的优劣也不同［3-4］。国内关于单一低渗对比剂与等渗对比剂对PCI术后CIN发生率影响的研究报道较少。本研究分别比较了等渗对比剂碘克沙醇和两种低渗对比剂碘海醇、碘普罗胺对PCI术后CIN发生率及2年全因死亡率的影响。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

连续入选2013年1－12月于中国医学科学院阜外医院就诊并接受PCI的患者10 724例中符合标准的6167例。入选标准：PCI过程中单独使用了碘克沙醇、碘海醇或碘普罗胺。排除标准：年龄＜18岁；缺失术前或术后血清肌酐（serum creatinine，SCr）值；缺失对比剂用量。根据所用对比剂的不同将患者分为碘克沙醇组（1709例）、碘海醇组（1284例）和碘普罗胺组（3174例）。

1. 2 治疗方法

所有患者根据冠状动脉病变情况在临床医师的判断下进行PCI。按常规方法置入支架。围术期及术中抗血小板及抗凝治疗根据相关指南进行［5］。所应用的等渗对比剂为碘克沙醇（商品名：威视派克，爱尔兰通用电气药业），低渗对比剂为碘海醇（商品名：双北，北京北陆药业）或碘普罗胺（商品名：优维显，拜耳医药）。对比剂的选择由介入医师决定。对于肾功能不全患者，临床医师根据心脏功能情况进行术前12～24 h至术后12～24 h的水化，水化速率为0.5～1.0 ml/（kg · min）。所有患者术后至少接受0.9%氯化钠1000 ml持续静脉缓慢滴注。术后两组冠心病患者均接受阿司匹林（100 mg、每日1次）和氯吡格雷（75 mg、每日1次）或替格瑞洛（90 mg、每日2次）的双联抗血小板治疗至少1年。

1. 3 观察指标

从住院病历和PCI记录中收集患者的一般临床资料、实验室检查结果和PCI资料。资料来源于阜外医院介入导管室及信息中心。

CIN的定义采用改善全球肾病预后组织2012年发布的临床指南中的标准，即：术后48 h内SCr较基线水平升高≥0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）或≥50%［6］。估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）使用改良肾病膳食公式，即eGFR［ml/（min · 1.73 m2）］=186×SCr−1.154×年龄−0.203（女性×0.742）。

随访方法：随访时间为住院期间、PCI术后l个月、6个月、l年和2年，包括门诊随访、电话随访和书信随访，主要记录全因死亡等不良事件。

1. 4 统计学分析

所有数据使用SPSS 24.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，两组间比较采用卡方检验。采用logistic多因素回归分析研究CIN的影响因素。采用Kaplan-Meier生存分析评价不同对比剂术后2年的全因死亡率，并进行logrank检验。采用Cox单因素回归分析对2年全因死亡的预测因素进行分析，将P＜0.10的变量和临床可能有意义的变量纳入Cox多因素回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组患者基线资料比较

碘海醇组、碘普罗胺组与碘克沙醇组相比，患者年龄［（56.3±9.0）岁、（56.6±9.0）岁比（67.0±10.7）岁］更低（均P＜0.001），男性（80.2%、77.8%比68.8%）及吸烟者比例（61.7%、58.7%比49.2%）更高（均P＜0.001），高血压病史（64.7%、64.6%比69.0%，均P＜0.05）及冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）史（1.9%、2.3%比4.6%，均P＜0.001）比例更低，术前基础肾功能情况［eGFR：（96.9±19.0）ml/（min · 1.73m2）、（97.3±19.3）ml/（min · 1.73m2）比（87.4±20.8）ml/（min · 1.73m2）；SCr：（75.5±14.7）µmol/L、（74.8±15.1）µmol/L比（79.0±19.2）µmol/L］更好（均P＜0.001），三支病变比例（38.1%、41.8%比46.5%）更低（均P＜0.001），对比剂用量［（160.2±84.5）ml、（168.2±81.2）ml比（175.8±85.6）ml］更少（均P＜0.05），差异均有统计学意义。此外，与碘克沙醇组相比，碘海醇组急性ST段抬高型心肌梗死比例（10.6%比21.7%，P＜0.001）更高；与碘克沙醇组相比，碘普罗胺组的左心室射血分数［（62.3±7.8）%比（63.2±6.9）%，P＜0.001］更高；SYNTAX评分［（12.1±8.6）分比（11.1±7.6）分，P＜0.001］更低，使用IABP的比例（1.8%比0.9%，P=0.003）更低，差异均有统计学意义（表1）。

表1 三组基线资料比较

2. 2 CIN发生率

根据术后SCr水平得出，碘克沙醇组的CIN发生率为1.9%（32/1709），碘海醇组为3.5%（45/1284），碘普罗胺组为1.6%（51/3174）。对碘海醇组和碘克沙醇组的CIN发生率行logistic多因素回归分析，碘海醇相较于碘克沙醇是CIN的独立预测因素（OR2.114，95%CI1.104～3.714，P=0.009，表2）。对碘普罗胺组和碘克沙醇组的CIN发生率进行logistic多因素回归分析，碘普罗胺相较于碘克沙醇不是CIN的独立预测因素（OR1.128，95%CI0.665～1.912，P=0.656，表3）。

表2 碘海醇比碘克沙醇与CIN 的logistic 回归分析

表3 碘普罗胺比碘克沙醇与CIN 的logistic 回归分析

2. 3 2年随访全因死亡结果

中位随访时间为879 d。碘克沙醇组、碘海醇组和碘普罗胺组2年全因死亡率分别为2.5%（42/1709）、1.4%（18/1284）和0.8%（26/3174）。随访2年，Kaplan-Meier生存曲线见图1。分别对两组行log-rank检验，结果显示，碘海醇组与碘克沙醇组2年全因死亡率比较，差异无统计学意义（P=0.052）；而碘普罗胺组2年全因死亡率明显高于碘克沙醇组，差异有统计学意义（P＜0.001）。针对2年全因死亡进行校正Cox多因素回归分析显示（表4～5）：与碘克沙醇组相比，碘海醇和碘普罗胺都不是2年全因死亡的独立预测因子（HR1.914，95%CI0.920～3.983，P=0.083；HR1.069，95%CI0.593～1.927，P=0.825）。

表4 碘海醇与碘克沙醇对于2 年全因死亡的Cox 回归分析

表5 碘普罗胺与碘克沙醇对于2 年全因死亡的Cox 回归分析

图1 随访2年生存曲线 A. 碘海醇组与碘克沙醇组生存曲线；B. 碘普罗胺组与碘克沙醇组生存曲线

3 讨论

本研究主要结果如下：（1）与碘克沙醇相比，应用碘海醇PCI术后的CIN发生率更高，而应用碘普罗胺的CIN发生率无明显区别。（2）碘克沙醇的2年全因死亡率与碘海醇比较差异无统计学意义，但显著高于碘普罗胺。（3）与碘克沙醇相比，碘海醇和碘普罗胺都不是2年全因死亡的独立预测因子。

CIN是PCI术后的常见并发症之一，但CIN的确切机制尚不清楚。对比剂的渗透压一直被认为在CIN的形成中发挥了重要作用［7］。较高的渗透压有渗透性利尿作用，能减少血容量，进而激活肾素-血管紧张素系统，引发缩血管作用，影响肾的灌注，最终导致肾功能损伤。目前临床使用的低渗对比剂有多种类型，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普罗胺，渗透压为600～900 mOsm/kg，而等渗对比剂为碘克沙醇，渗透压为290 mOsm/kg。近些年的临床研究关于低渗对比剂和等渗对比剂的优劣得出了不同的结论。现有许多研究中将等渗对比剂与多种低渗对比剂对比得出了不一致的结论，可能因为具体某种低渗对比剂的作用机制及代谢过程不完全相同［8-9］。而本研究在同一队列患者中分别对比了碘克沙醇与碘海醇/碘普罗胺的CIN发生率及对远期预后的影响。

碘海醇与碘克沙醇相比，其CIN的发生率更高，这与此前的很多研究结论是一致的。Aspelin等［10］将129例糖尿病患者采用随机双盲法分为碘克沙醇组和碘海醇组，结果发现，在冠状动脉造影后，碘克沙醇组和碘海醇组的CIN发生率分别为3%和26%，应用碘克沙醇可减少CIN的发生（OR0.09，95%CI0.02～0.41，P=0.002）。此后，From等［8］进行的荟萃分析纳入了36项临床对照试验，共7166例患者，碘克沙醇组3672例，低渗对比剂组3494例，尽管结果发现碘克沙醇与几种低渗对比剂相比其CIN发生率并无优势（P=0.11），但其中碘克沙醇在单独与碘海醇比较时具有优势（OR0.25，95%CI0.11～0.55，P=0.001），当与其他低渗对比剂相比时则无明显差别。Mruk［11］的荟萃分析共纳入22项临床研究，也得出了类似的结论，即在碘克沙醇与碘海醇的对比研究中均得出了碘克沙醇的CIN发生率更低的结论。

碘普罗胺与碘克沙醇的CIN发生率差异无统计学意义，这与此前的研究结果也是一致的。Zhang等［12］进行的荟萃分析共纳入8项临床对照研究3532例患者，其中碘克沙醇组1759例，碘普罗胺组1773例。碘克沙醇与碘普罗胺相比，其CIN的发生风险差异无统计学意义（OR0.50，95%CI0.19～1.35，P=0.17）。同时还发现，碘克沙醇组的心血管事件发生率较低（HR0.47，95%CI0.30～0.73，P=0.0009）。本研究也发现，碘克沙醇组的2年全因死亡率较低，但应用碘克沙醇并不是全因死亡的独立预测因子。

造成等渗对比剂和不同低渗对比剂研究结果不相同的原因：（1）不同种类低渗对比剂的具体渗透压值不同，其分子结构、肾毒性和代谢的时间也不同；（2）这提示我们导致CIN的主要因素可能并非对比剂的渗透压，而是其他未知的因素，如对比剂的黏滞性［13］。血管内血液流动阻力与血液黏度成正比，高黏度的对比剂增加肾小管内压力，阻碍肾小球滤过，引起肾髓质血流下降，使得对比剂滞留时间延长，加剧了对比剂对肾的直接毒性作用［12］。等渗对比剂尽管渗透压较低，但其较低的渗透压往往是以增加黏滞性为代价的，故其黏滞性更高，抵消了其渗透压较低的优势，而低渗对比剂稍高的渗透压往往被目前广泛应用的水化降低。因此，等渗对比剂并无优势，甚至反而可能因其黏滞性更高而增加CIN的发生。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究为观察性研究，排除了部分资料不完善的患者，存在一定的选择偏倚。（2）本研究人群整体年龄较低，肾功能不全患者比例较低，仅能代表低危患者CIN的发生情况。（3）本研究住院患者的术后SCr多数不超过48 h，因此可能遗漏一些SCr升高较晚的患者。（4）本研究未排除PCI术前后其他暴露于对比剂的情况。

综上所述，不同的低渗对比剂与等渗对比剂相比其CIN发生率不尽相同，三种不同渗透压的对比剂均不影响PCI术后的远期死亡率。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突