经皮MitraClip介入治疗二尖瓣反流1年随访报道

谭冠昶 卢志南 梁逸伦 张海彤 宋光远 林逸贤 李沛威

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）指瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌、左心室中任何一个发生结构异常或功能异常造成的二尖瓣口不能完全闭合，若不积极进行干预可发展为不可逆的心力衰竭，死亡率高［1］。MR是心脏瓣膜病中最常见的一种类型。美国流行病学调查显示成人MR患病率为21.3%［2-3］。“十二五”国家科技支撑计划项目对于我国35岁以上人群进行抽样调查发现，MR检出率达18.4%，且随着年龄增长检出率增高［4］。中国老年瓣膜性心脏病住院患者注册登记研究（China elderly Valve Disease Cohort Study，China-DVD）从2016年9－12月在全国69家医院中连续入选了8929例中重度老年瓣膜性心脏病住院患者，其中有1359例（49.81%）是MR，所占比例最高［5］。老年MR患者病史长、并发症多、耐受性差。国外文献统计欧美约有50%的重度MR患者因高龄或患多系统疾病，手术风险过大而放弃治疗［6-7］。有研究报道显示，80～89岁的患者在二尖瓣修复术和二尖瓣置换术后，围术期病死率分别为6%和13%［8］。阜外医院单中心研究连续入选2014年5月1日至2015年4月30日中度及以上的MR患者680例，45.3%的老年MR患者只接受药物治疗，年龄＞75岁的患者接受手术率不到7%［9］。随着老龄化进程的加速，中国有相当数量的老年MR患者无法进行瓣膜置换或修复治疗，导致心力衰竭进行性加重，死亡率增加。因此对于患有MR且合并心力衰竭的老年人，迫切需要一种创伤性小的治疗方式来满足日益增长的临床需求。

近年来，随着微创医学技术的发展，一种基于外科二尖瓣“缘对缘”修复技术原理产生的二尖瓣夹合术（MitraClip系统）被研发并运用于临床。国外大量研究表明，MitraClip治疗重度MR具有极高的手术成功率和安全性，并且还能在早期迅速改善患者MR严重程度和纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级［10-11］。2020年版《美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）心脏瓣膜病管理指南》［12］将“缘对缘”二尖瓣修复（transcathter edge to edge repair，TEER）推荐用于外科高危、解剖合适、预期寿命超过1年的重度退行性MR和经过常规的最优化心力衰竭治疗仍有症状的功能性MR（推荐级别Ⅱa）。目前MitraClip在全世界已经应用超过10万例，是美国食品药品监督管理局（Food and Durg Administration of America，FDA）唯一批准上市的TEER系统。2020年MitraClip获得中国国家药品监督管理局认证，在我国进入临床应用。但其在国内的发展较为滞后，相关的研究数据仍然十分匮乏。因此，本研究旨在观察中国的单中心研究中经皮MitraClip介入治疗重度MR患者的安全性和有效性。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究以患者为中心，是一项单中心、回顾性队列研究。连续纳入2016年1月1日至2019年12月31日在中国澳门镜湖医院住院且接受经皮MiraClip介入治疗的患者25例。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）经心脏团队和外科会诊评估为外科二尖瓣置换术后或修复术高风险的重度退行性MR患者；（3）经过常规的最优化心力衰竭治疗仍有症状的重度功能性MR患者。排除标准：（1）拒绝签署知情同意书；（2）合并严重凝血功能障碍、发热、中重度贫血、心房心室血栓、活动性感染性心内膜炎患者；（3）预期寿命＜1年。

退行性MR或功能性MR严重程度的诊断标准依据最新的2020年版《ACC/AHA心脏瓣膜病管理指南》［12］，其中重度MR的超声心动图诊断标准见表1。

表1 重度二尖瓣反流的超声心动图诊断标准［12］

本研究符合《赫尔辛基宣言》， 经澳门镜湖医院伦理委员会审核通过。所有数据均在患者知情并签署知情同意书的前提下收集，若患者病情危重无法签署知情同意，则由其直系亲属知情后签署。

1. 2 手术过程

经皮MitraClip介入治疗的过程和系统在前期的一些临床研究中已详细描述［10-11，13］。主要过程包括以下几个方面：（1）术前评估和准备；（2）仰卧位，全身麻醉；（3）血管内超声引导下进行股静脉穿刺；（4）经食管超声心动图（transeophageal echocardiography，TEE）引导下经房间隔穿刺；（5）MitraClip输送；（6） MitraClip定位与夹闭；（7）MitraClip释放；（8）术中评估；（9）结束手术并送监护室进行护理监护和治疗。

1. 3 数据收集

收集患者临床资料，包括：（1）年龄、性别、身高和体重等；（2）住院时临床症状、体征和NYHA心功能分级；（3）住院前或住院期间的合并症或并发症，包括高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心肌梗死、心房颤动、卒中、短暂性脑缺血发作和慢性阻塞性肺疾病；（4）住院超声心动图数据；（5）血液化验结果，包括血常规，肝肾功能，氨基末端B型脑钠肽前体、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）［eGFR=186×（肌酐）–1.154×（年龄）–0.203×（如果女性×0.724），肌酐单位为mg/dl］；（6）住院时间和手术时间。

所有的经胸超声心动图或TEE均安排两名专业的超声心动图医师根据美国超声心动图学会推荐的标准和规范进行操作［14］。重度MR反流主要基于超声心动图检查结果和有无心力衰竭的临床症状，由两位心血管内科医师独立判断。开胸二尖瓣置换术或修复术风险评定采用胸外科医师协会评分，并由心脏团队和两名心外科医师独立评价手术适应证和风险。

患者的临床结局事件包括手术严重并发症、全因死亡和MR反流严重程度。手术严重并发症定义为死亡、大出血、急性心肌梗死、心室颤动和心搏骤停术。本研究的主要终点是手术严重并发症，次要终点包括NYHA心功能分级、超声心动图MR严重程度、左心房及左心室大小改变和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）改变。本研究中所有患者都在澳门镜湖医院长期随访。患者随访期间临床症状、NYHA心功能分级和超声心动图指标均通过6个月和1年门诊或住院随访进行收集。

1. 4 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0软件进行处理。正态分布的计量资料采用（均数±标准差）表示，组间比较采用t检验。随访和术前等多组间的比较采用单因素方差分析。计数资料用构成比表示，组间比较采用χ2检验，不满足χ2检验的采用Fisher精确概率法检验。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 患者的基线特征

25例患者平均年龄（74.5±6.2）岁，其中男8例（8/25）。根据MR类型分为退行性MR组9例（9/25）和功能性MR组16例（16/25）。两组患者年龄、体质量指数、糖尿病、心房颤动、术前NYHA心功能分级、手术中使用的Clip数、手术时间、住院时间和重症监护室时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；而两组患者性别、吸烟、高血压病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、卒中、血清肌酐、基线eGFR＜60 ml/（min﹒1.73 m2）比例比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2）。

2. 2 围术期结果

25例患者术后即刻三尖瓣反流（t ricuspid regurgitation，TR）面积、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室收缩末期内径（l ef t v e n t r i c u l a r e n d systolic diameter，LVESD）及LVEF均较术前改善，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。MR面积［（4.58±2.52）cm2比（11.51±5.31）cm2，P＜0.001］、肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）［（38.00±10.09）mmHg比（46.48±14.67）mmHg，P=0.026］显著低于术前，差异均有统计学意义（表3）。在MitraClip置入术后，所有患者症状均得到明显改善，其中患者术后NYHA心功能分级Ⅰ级8例（8/25）、Ⅱ级17例（17/25），同时围术期无严重并发症和死亡发生（表2）。

表2 患者基线特征

2. 3 随访结果（表3）

表3 25 例患者MitraClip 置入术前和术后超声心动图指标变化（±s）

表3 25 例患者MitraClip 置入术前和术后超声心动图指标变化（±s）

注：TR，三尖瓣反流；MR，二尖瓣反流； LVEF，左心室射血分数；LVEDD，左心室舒张末期内径；LVESD，左心室收缩末期内径；PASP，肺动脉收缩压；a，与术前比较P＜0.05；b，与术前比较P＜0.01；1 mmHg=0.133 kPa

项目术前术后即刻术后6 个月术后1 年P 值MR 面积（cm2） 11.51± 5.31 4.58± 2.52b 4.55± 2.07b 4.36± 2.09b＜0.001 TR 面积（cm2） 8.68± 7.24 6.07± 5.18 5.47± 3.92a 5.00± 2.80a 0.054 LVEDD（mm） 54.65± 9.75 52.24± 7.34 51.60± 8.38 49.80± 7.31a 0.227 LVESD（mm） 35.10±11.77 33.20± 9.38 32.56± 9.55 31.40± 8.96 0.615 PASP（mmHg）46.48±14.67 38.00±10.09a 38.72±10.53a 37.44±11.53b 0.026 LVEF（%）61.88±16.20 63.16±14.2361.48±12.3062.96±14.00 0.970

随访6个月时，患者LVEDD、LVESD及LVEF较术前差异均无统计学意义（均P＞0.05）；而MR面积、TR面积及PASP较术前均明显改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。随访1年时，患者MR面积、TR面积、LVEDD及PASP均较术前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。随访过程中无严重并发症及死亡发生。

3 讨论

本研究在中国人群中初步探索了经皮MitraClip介入治疗重度MR的安全性和有效性，研究发现这些重度MR患者通过MitraClip进行“缘对缘”修复，围术期及随访过程无严重并发症发生，无患者死亡，具有较好的安全性。同时，术后即刻、6个月和1年随访发现MR严重程度和心功能（NYHA心功能分级）均得到显著的改善，短期和中期有效性满意。

MitraClip是获得美国FDA批准应用的最早也是最广泛的类似于外科“缘对缘”修复技术的经导管二尖瓣修复系统。2005年JACC发表的EVERSTⅠ期6个月的结果证明了MitraClip的安全性和有效性［15］。随后2010年开始的EVERST Ⅱ研究招募了186例患者进行MitraClip治疗，93例患者进行二尖瓣外科修复手术作为对照［16］，显示MitraClip组不良事件的发生率明显低于外科手术组（15%比48%，P=0.001）［17］。2015年EVERST Ⅱ研究的5年结果公布，MitraClip组与外科手术组的效果相当，均显著减少MR严重程度，5年NYHA心功能分级改善，两组之间死亡率差异无统计学意义（20.8%比26.8%，P=0.4）［18］。随着MitraClip技术的成熟，真实世界中的大量临床研究均证实了MitraClip有较好的安全性，以及在减轻MR反流、改善心功能和生活质量方面的有效性［19-22］。因此2014年《ACC/AHA心脏瓣膜病管理指南》［23］推荐经导管二尖瓣修复可以用于有症状的（NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）外科手术高风险的重度退行性MR患者。近期《新英格兰医学杂志》的COAPT研究显示在功能性MR患者中，MitraClip具有较好的安全性和有效性，MR严重程度、左心室大小及NYHA心功能分级均得到显著改善［11］。基于COAPT研究令人兴奋的结果，2020年《ACC/AHA心脏瓣膜病管理指南》［12］更新了TEER治疗的适应证，扩大至经过优化抗心力衰竭治疗后仍有症状的功能性MR患者。与国外的研究结果类似，本研究中所有患者在MitraClip成功置入后，MR面积均显著下降，同时患者心力衰竭症状和NYHA心功能分级均得到明显改善；且在围术期未见大出血、死亡、心肌梗死、心室颤动和心搏骤停等严重并发症发生，这表明经皮MitraClip介入治疗是一种有前景的、有效的和安全的技术。

此外，本研究发现MitraClip置入后，不仅仅MR严重程度得以改善，TR程度也显著改善，PASP无论在术后即刻，还是在6个月、1年随访时，均显著下降。这提示MitraClip有效减少MR后，肺淤血改善，肺静脉血管床压力下降，因此逆转至肺动脉的压力也相应下降，右心负荷减少，TR反流减低。这说明MitraClip可以缓解左心系统肺静脉压力升高导致的肺动脉高压，改善右心功能。既往研究表明，这对改善患者的预后至关重要［24-25］。

本研究显示术后即刻和6个月、1年随访时左心室大小较前下降，虽然没有达到显著统计学差异，但变化趋势与既往研究结果一致［15，18］。MitraClip干预后左心容量负荷下降后，左心室的重构可以得到一定程度的逆转，未来需要进一步扩大样本量进行验证。

尽管本研究中肺动脉收缩压和瓣膜反流在经皮MitraClip介入治疗后得到了显著改善，但是患者的LVEF并未得到明显改善。推测由于术前患者存在严重的瓣膜反流，测算LVEF可能存在高估；尽管术后与术前相比差异无统计学意义，但患者的心脏结构和功能仍在继续改善。

本研究尚存在一些局限：（1）本研究为单中心回顾性研究，研究结果仅仅代表本中心的结果，并不能外推到其他研究中心；（2）本研究样本量较少，故研究的代表性有限；（3）本研究没有评估患者治疗后的生活质量和经济效益情况。

总之，经皮MitraClip介入治疗不需要开胸手术和体外循环支持，创伤小、手术时间短、安全性较高，对于高龄、心功能差、手术耐受性差和易发生外科手术并发症的外科二尖瓣置换或二尖瓣修复术的高风险人群是较为合适的选择。经导管MitraClip对二尖瓣进行“缘对缘”修复不仅可以显著降低MR严重程度，改善患者的症状和NYHA心功能分级，还可以逆转患者的心脏重构，改善患者预后。因此经皮MitraClip介入治疗对于外科手术高风险的重度退行性MR和经过优化治疗仍有心力衰竭症状的功能性MR患者是一种有效且安全的治疗方法，未来需要在更大样本量的中国人群中进一步验证。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突