冠状动脉临界病变血管内超声检查参数与定量血流分数的相关性研究

耿亮 袁圆 万青 王兴旭 游洁芸 俞帅 韦苇 李纪明 高力明 汪云开郭蔚 黄瑛 张奇

临界病变定义是指冠心病造影下目测狭窄50%～70%的病变［1］。如何决定临界病变的治疗策略依然是目前临床的热点讨论问题。基于冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）指导下行介入治疗已成为指南推荐的治疗策略［2］。但由于有创性、耗时、耗材以及需要应用腺苷带来的潜在不良反应，FFR在临床实际工作中应用仍然较少［3］。定量血流分数（quantitative flow ratio， QFR）是一种新型的冠状动脉病变功能学测定技术，多个随机对照研究已验证其具有优秀的诊断表现［4-6］。QFR具有快速、无需额外使用导丝及药物等优点，正在被临床快速接受用于判断病变的功能学意义。血管内超声（intravascular ultrasound， IVUS）作为一种临床广泛使用的评估病变解剖特征的检查，其在判断病变功能学意义上的作用有限［7-8］。既往有研究探讨了FFR和IVUS两种检查结果的相关性，但对于QFR和IVUS，目前尚无临床研究去探讨两者检查结果是否具有相关性。本研究旨在联合应用IVUS与QFR检测冠状动脉临界病变，评估两者检查结果之间的相关性。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本前瞻性研究连续入选2018年9月至2019年9月于同济大学附属东方医院行冠状动脉造影评估的冠心病患者。入选标准：（1）稳定性冠心病患者；（2）病变靶血管目测参考管腔≥2.5 mm；（3）病变目测直径狭窄为50%～70%。共 142例患者的152处冠状动脉临界病变符合入选标准，进入筛选流程。剔除不符合QFR分析标准的17例患者26处病变（图像严重重叠5处病变，心房颤动3处病变，校准数据不完整2处病变，心肌桥3处病变，开口病变3处，左主干病变2处，串联病变5处，存在侧支循环3处病变）及IVUS图像质量不佳的9例患者9处病变，最终116例患者（117处病变）纳入本研究。根据QFR评估结果，将患者分为QFR≤0.80组（25处）和QFR＞0.80组（92处），比较两组病变的IVUS检查结果特征（图1）。

图 1 研究筛选流程

1. 2 观察指标及方法

收集患者一般临床资料、冠心病相关危险因素、用药情况、实验室检查、冠状动脉造影、QFR、IVUS检查结果。所有患者冠状动脉造影前口服负荷剂量阿司匹林300 mg以及氯吡格雷300～600 mg，其他药物包括他汀类药物、血管紧张素受体抑制药以及β阻滞药均根据病情、危险因素控制常规应用。

QFR分析步骤包括：（1）冠状动脉造影后选取两个投射角度超过25°且临界病变处充分暴露的影像，通过局域网络传输至QFR系统进行分析（QFR检测仪，博动医学影像科技有限公司，中国）；（2）自动勾勒管腔边缘；（3）在边支开口以及边缘欠清晰管腔进行手动校正后得到三维（3D）血管模型重建结果以及固定血流QFR（fQFR）；（4）最后通过动态造影影像进行心肌梗死溶栓治疗试验血流计帧法评估血流速度；（5）用软件计算出对比剂QFR（cQFR），作为最终QFR结果。近远段参考管腔直径、最小管腔直径（minimum lumen diameter，MLD）、最小管腔面积（minimum lumen area，MLA）及病变长度通过最终QFR的3D定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）结果自动得出。QFR分别由两位具有资质、且经验丰富的临床医师进行检测。

I V U S 操作及测量包括：冠状动脉内注射100～200 μg硝酸甘油后，送入40 MHz机械超声导管（冠状动脉超声成像导管，波士顿科学，美国）至靶病变以远10 mm进行自动回撤，回撤速度为5 mm/s，所有影像均记录于光盘。应用Ilabreview软件（波士顿科学，美国）进行IVUS影像分析，测量并记录指标包括病变处MLD、MLA、外弹力膜横截面积，近端以及远端参考管腔参考直径、管腔面积以及外弹力膜横截面积、斑块负荷、斑块偏心指数、重塑指数及病变长度等。病变处定义为管腔横截面积最小处。参考管腔定义为病变两端5 mm内斑块负荷最小的管腔最大处。斑块负荷定义为（外弹力膜面积-管腔面积）/外弹力膜横截面积。斑块偏心指数定义为（最大斑块厚度-最小斑块厚度）/最大斑块厚度。重塑指数定义为病变处外弹力膜管腔横截面积/参考管腔平均外弹力膜管腔横截面积。IVUS下斑块性质参数包括斑块破裂、回声消减斑块以及点状钙化。

1. 3 统计学分析

所有数据均应用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。计数资料以频数及百分比表示，组间比较应用卡方检验。计量资料以均数±标准差表示，组间比较应用独立样本t检验。应用Poisson线性相关性分析以及受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线评估IVUS与QFR的相关性以及IVUS相关参数对QFR≤0.80的预测界值。将logistic单因素分析中P＜0.1的IVUS变量以及可能相关的临床因素纳入预测QFR≤0.80的logistic多因素回归，应用最大似然比概率检验向前逐步选择自变量。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 患者基线特征情况及病变特征分析

116例患者中男性68例（58.6%），平均年龄为（67.2±9.2）岁。既往经皮冠状动脉介入治疗史23例（19.8%），合并高血压病75例（64.7%），高胆固醇血症8例（6.9%），糖尿病38例（32.8%），合并陈旧性心肌梗死5例（4.3%），吸烟38例（32.8%），其余见表1。

表1 116 例患者临床基线特征

QFR≤0.80组和QFR＞0.80组间左回旋支病变、右冠状动脉病变比例，参考管腔直径、重塑指数等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。QFR≤0.80组左前降支病变比例大于QFR＞0.80组（96.0%比79.3%，P=0.050），但差异无统计学意义。QCA结果显示，QFR≤0.80组MLD小于QFR＞0.80组［（1.5±0.3）mm比（1.8±0.3）mm，P＜0.001］，而病变长度［（31.2±10.8）mm比（25.5±11.3）mm，P=0.025］以及直径狭窄率［（50.9±7.2）%比（41.5±5.8）%，P＜0.001］均高于QFR＞0.80组，差异均有统计学意义。IVUS参数比较结果显示，QFR≤0.80组MLA［（3.1±0.8）mm2比（3.6±1.1）mm2，P=0.04］、MLD［（1.8±0.3）mm比（2.0±0.3）mm，P=0.012］显著小于QFR＞0.80组，而斑块负荷［（73.5±5.6）%比（68.0±8.4）%，P=0.002］、面积狭窄率［（69.8±8.8）%比（63.8±9.8）%，P=0.007］、斑块偏心指数［（0.83±0.12）比（0.73±0.19），P=0.008］及回声消减斑块比例（52.0%比23.9%，P=0.003）显著高于QFR＞0.80组，差异均有统计学意义（表2）。

2. 2 IVUS与QFR的相关性分析

Poisson相关性分析显示，MLA（r=0.259，P=0.005）、MLD（r=0.300，P=0.001）与QFR正相关，而斑块负荷（r=-0.357，P＜0.001）以及斑块偏心指数（r=-0.247，P=0.008）与QFR负相关（图2）。

logistic单因素分析显示，MLA、MLD、斑块负荷＞70%、回声消减斑块及斑块偏心指数与QFR相关。经临床因素校正后，logistic多因素回归分析表明斑块负荷＞70%（OR4.531，95%CI1.443～14.222，P=0.010）和斑块偏心指数（OR1.066，95%CI1.014～1.121，P=0.012）为QFR≤0.80的独立预测因素（表3）。ROC曲线分析显示，斑块负荷＞70%对预测QFR≤0.80具有较好的作用，曲线下面积为0.703（95%CI0.600～0.806，P=0.002，图3）。

3 讨论

本研究首次探讨了冠状动脉临界病变IVUS检查特征与QFR的相关性，结果发现IVUS检查中的管腔参数（MLA、MLD）以及斑块参数（斑块负荷、斑块偏心指数）与QFR显著相关；斑块负荷以及斑块偏心指数为QFR≤0.8的独立预测因素，其中斑块负荷的最佳预测阈值为70%。

表2 两组患者病变特征比较

表3 logistic 回归分析QFR ≤0.80 的预测因素

有研究表明，IVUS下MLA与远期不良预后显著相关［9-10］，临床工作中MLA常作为指导介入治疗策略的重要参考［11-12］。既往研究分别于经典界值4.0 mm2以上推迟干预非左主干病变以及在6.0 mm2以上推迟干预左主干病变，远期预后均较好［13-14］。然而近来研究发现，MLA在预测有功能学意义的非主干病变存在较大异质性，实际阈值在2.3～4.0 mm2，同时准确性均有限［15］。MLA在预测左主干病变上，准确性相对较高，但各项研究中的阈值分布仍较为广范（4.5～5.9 mm2）［16-17］。与此同时，在与FFR的相关性分析上，MLA、MLD与FFR仅存在弱或中等相关［18-19］。本研究发现MLA以及MLD与QFR尽管存在正相关，但相关性较弱，且不能独立预测QFR≤0.80。

相对于MLA，针对斑块负荷与病变生理学意义之间相关性研究较少，且结论不一致。Cho等［20］在比较斑块负荷与FFR的相关性时发现斑块负荷与FFR无显著相关。Waksman等［21］认为斑块负荷并非FFR≤0.80的独立预测因素。但也有研究发现斑块负荷与FFR的相关性在大血管（＞3 mm）及左前降支较好，且纳入斑块负荷有助于提高IVUS预测FFR≤0.80的准确性［22］。与既往研究不同，本研究首次评估了QFR与IVUS检查结果的相关性，研究中左前降支病变比例较高（82.9%），且平均参考管腔直径＞（3.1±0.6）mm。结果发现斑块负荷与QFR的相关性优于MLA以及MLD，且斑块负荷＞70%为QFR≤0.80的独立预测因素（曲线下面积为0.703， 95%CI0.600～0.806，P=0.002）。在既往应用FFR的研究中，斑块负荷预测FFR阈值波动在65%～75%，与本研究结果基本一致［19，22-23］。

图 2 IVUS 检查结果于QFR 相关性分析

图 3 斑块负荷＞70%预测QFR ≤0.80 的ROC 曲线

本研究发现斑块形态参数（斑块偏心性）与QFR存在一定的相关性。斑块偏心指数作为反映斑块偏心程度的重要指标，同样被认为是反映病变不稳定的重要参数［24］。既往FFR研究［25］认为斑块横向异质性与较低的FFR相关。该结论与本研究一致。

本研究作为单中心前瞻性研究，存在样本量较小的局限性，将来需要多中心以及大样本的前瞻性研究进一步验证。研究对象为单个病变，因此未对串联病变进行评估。另外，本研究应用IVUS作为比较，而IVUS本身受到分辨率、回撤速度慢等限制，测量、识别斑块性质有存在误差的可能性。

总之，本研究首次评估了冠状动脉临界病变IVUS检查结果与QFR的相关性，结果提示IVUS检查中斑块负荷（＞70%）以及斑块偏心指数是QFR≤0.80的独立预测因子。研究结果对于临床上仅进行IVUS检查的冠状动脉临界病变的生理学功能判断可提供一定的参考价值。