ST段抬高型心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗术后发生急性肾损伤的相关性分析

郑瑜 李树仁 刘肖 张一峰

随着心脏介入技术的广泛应用，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）已成为直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention， PPCI）的常见并发症之一。根据不同的诊断标准，急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者AKI的发病率在5%～30%，并与不良预后相关［1-2］。传统观念认为，对比剂是PPCI术后STEMI患者发生AKI的主要原因，然而越来越多的证据表明，血流动力学、再灌注时间、炎症与代谢因子等参与肾功能损伤。本研究旨在分析STEMI患者AKI的发病率和风险因素，以及AKI对住院期间不良事件的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，连续纳入2016年12月至2018年8月于河北省人民医院行PPCI术的286例STEMI患者为研究对象。纳入标准：（1）有典型胸痛症状发作；（2）心电图有不少于2个相邻导联ST段上移≥0.1 mV， 或新发完全性左束支传导阻滞；（3）接受PPCI。排除标准：（1）接受溶栓或保守治疗未行PPCI术；（2）入院24 h内死亡；（3）术前已发生AKI或者维持性血液透析或腹膜透析的慢性肾病患者；（4）住院期间重要检验数据缺失。根据改善全球肾病预后组织制定的KDIGO标准［3］。将286例患者，根据是否发生AKI分为AKI组和非AKI组。本研究中符合如下任一项则可定义为AKI：（1）48 h内血清肌酐升高≥0.3 mg/dl （≥26.5 μmol/L）；（2）在已知或推测发生AKI的之前7 d内，血清肌酐升高至基线值的1.5倍及以上；尿量＜0.5 ml/（kg · h）持续6 h。本研究经河北省人民医院伦理委员会批准实施。

1.2 治疗方法

PPCI实施的人群为发病12 h内且无禁忌证者或发病12～48 h仍有胸痛症状存在且无禁忌证者。心肌梗死患者术前均给予患者阿司匹林＋氯吡格雷／替格瑞洛负荷剂量抗血小板及抗凝治疗，术中依据病情使用主动脉内球囊反搏 （intra-aortic balloon pumping，IABP）、临时起搏器、除颤仪等操作装置，术后常规给予双联抗血小板药物及他汀、硝酸酯类等药物综合治疗。根据心电图及冠状动脉造影结果判断梗死相关血管，根据不同病变行PPCI，由2～3名经验丰富的介入医师实施操作，并决定对比剂种类，应用对比剂碘普罗胺、碘海醇或碘克沙醇。术后均给予0.9%生理盐水以1 ml/（kg · h）剂量水化持续12 h以加速对比剂排出，在明确心力衰竭患者中，根据主治医师的判断适当减少水化量。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 21.0软件进行统计学处理。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，不符合正态分布以中位数和四分位数间距表示，组间比较用独立样本t检验或秩和检验；分类变量以例（率）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；以logistic多因素回归分析AKI发生的影响因素。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

本研究共纳入286例患者，AKI发生率为9.4%。AKI组（27例）和非AKI组（259例）患者在性别、吸烟史、高血压病、糖尿病、总缺血时间、发病-首次医疗接触（symptom-to-first medical contact，S2FMC） 时间、罪犯血管、手术入径、对比剂剂量、再灌注心律失常、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数等项比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。其中，AKI组术中对比剂剂量虽大于非AKI组［（162.4±68.4）ml比（151.3±62.2）ml，P=0.339］，但差异无统计学意义。AKI组与非AKI组年龄比较［（70.5±9.8）岁比（60.0±12.5）岁， P＜0.001］，差异有统计学意义。AKI组心肌梗死病史、脑血管病史、Killip心功能分级≥Ⅱ级、多支血管病变（≥2支）、无复流/慢血流、IABP比例等项与非AKI组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。AKI组在左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、估算的肾小球滤过率、血红蛋白水平较低，而尿酸、肌酐、对比剂剂量/估算的肾小球滤过率（volume/ estimated glomerular filtration rate， V/eGFR）、中性粒细胞/淋巴细胞计数比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）、CRUSADE评分、Mehran评分、心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）风险评分等项水平较高，与非AKI组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表1）。

2.2 AKI发生的影响因素

根据基线资料结果，选取有统计学意义的变量及认为对AKI发生有影响的自变量（如总缺血时间）纳入logistic单因素回归分析。结果显示，年龄、心肌梗死病史、脑血管病史、Killip心功能分级≥Ⅱ级、多支血管病变、无复流/慢血流、IABP、LVEF＜50%、V/eGFR、尿酸、肌酐、eGFR、NLR、血红蛋白与AKI发生相关（P＜0.05，表2）。

logistic单因素回归分析后，筛选P＜0.1的变量全部纳入多因素分析。在logistic多因素回归前完善共线性诊断排除自变量间的强共线性，将方差膨胀因子＜3的变量全部纳入多因素分析（表3）。采用logistic多因素分析中的向后逐步回归法进行自变量的筛选，以确定PPCI术后发生AKI的独立危险因素。脑血管病史（OR 8.896，95%CI 2.310～34.264，P=0.001）、无复流/慢血流（OR 6.033，95%CI 1.066～34.156，P=0.042）、LVEF＜50%（OR 5.696，95%CI 1.636～19.832，P=0.006）、IABP（OR 9.218，95%CI 1.860～45.683，P=0.007）、V/eGFR增大（OR 1.861， 95%CI 1.338～2.589，P＜0.001）、尿酸升高（OR 1.009， 95%CI 1.003～1.016，P=0.005）、血红蛋白降低（OR 0.966， 95%CI 0.937～0.997，P=0.030）是PPCI术后STEMI患者发生AKI的独立危险因素。经向后逐步回归法，总缺血时间、年龄、心肌梗死病史、Killip心功能分级≥Ⅱ级、多支血管病变、NLR逐步消除，差异无统计学意义（表4）。

2.3 两组患者住院期间并发症及死亡率比较

AKI组在住院期间心力衰竭（59.3%比19.7%，P＜0.001）、医院获得性感染（48.1%比21.6%，P=0.002）、出血并发症（11.1%比1.9%，P=0.031）及院内死亡率（44.4%比0.4%，P＜0.001）均显著高于非AKI组，差异均有统计学意义（表5）。

3 讨论

AKI是STEMI患者术后严重并发症之一，国内外文献报道其发病率为5%～30%，住院期间并发症及死亡率明显增加［1］。来自Bremen心肌梗死注册中心，经过对3810例接受PPCI的STEMI患者的研究发现，在AKI患者Stage3组中30 d死亡率可高达58%［4］。本研究入选STEMI患者286例，其中AKI的发生率为9.4%，AKI组院内死亡率显著高于非AKI组。TIMI风险评分常用于评估死亡风险，在本研究中，TIMI评分在两组患者间比较差异有统计学意义（P＜0.001）。STEMI患者中AKI的高发病率及高死亡率，仍是我们亟待解决的问题。

心脏泵功能和血流动力学是造成AKI的重要危险因素。在Mehran评分关于评估对比剂急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）发生的8个相关因素中，其中低血压、充血性心力衰竭、IABP与心脏泵功能及血流动力学因素相关［5］。本研究中Mehran评分在两组患者中同样差异具有统计学意义。Shacham等［6］研究示，LVEF每减少1%，发生AKI的风险就增加10%（OR 1.1， 95%CI 0.86～0.96，P=0.001）。Sinkovič等［7］提示，急性心力衰竭和超声心动图评估的LVEF降低是AKI的独立危险因素。同样有研究表明，IABP辅助行PCI的急性冠状动脉综合征合并心原性休克患者AKI等院内不良事件发生率较高［8］。与上述研究一致，本研究发现LVEF＜50%、应用IABP是AKI的危险因素，其机制可能是STEMI患者心肌的突然损伤导致心输出量的急性减少。这种早期血流动力学的恶化导致肾有效血流量的减少，从而导致缺氧改变和氧自由基的合成。此外，激活的交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可引起肾血管强烈收缩，进而导致肾血流量减少，肾小球滤过率低，更易发生AKI。本研究发现术后无复流/慢血流是AKI发生的危险因素（OR 6.033，95%CI 1.066～34.156，P=0.042），同样有研究提示eGFR降低与STEMI患者行急诊PCI术后无复流的发生密切相关［9］。因此，对无复流/慢血流及肾损伤的相关机制研究可以为减少AKI的发生提供一个新的靶点。

表1 两组患者一般资料比较

表2 PPCI 术后发生AKI 的 logistic 单因素分析

表3 PPCI 术后发生AKI 单因素分析中变量共线性诊断

表4 PPCI 术后患者发生AKI 的logistic 多因素分析

表5 两组患者住院期间并发症发生率［例（ %）］

在本研究中，血红蛋白降低与尿酸升高水平影响AKI的发生率。入院血红蛋白水平是接受PPCI术患者发生CI-AKI的重要预测因子［10］。最近的研究［11］显示，PPCI术后的STEMI患者中，入院血红蛋白水平是发生AKI的独立危险因素［（13.6±1.7）g/dl比（14.4±1.5）g/dl，P＜0.001］，且更容易发生贫血（27%比12%，P＜0.001），贫血患者AKI的发生率是非贫血患者的2倍，血红蛋白降低可减少氧气的输送，进而导致肾髓质缺氧，在STEMI患者中可以进一步加重肾缺血，导致更易发生AKI。高尿酸血症与痛风、非酒精性脂肪肝、心血管事件和糖尿病有关。在最近对18 444例住院患者的研究显示，高尿酸血症能够增加AKI的风险，并且增加住院患者的全因死亡率［12］。 Mora-Ramírez等［13］研究显示，入院高尿酸血症与STEMI患者的短期死亡率相关。尿酸水平升高可能导致肾灌注减少，加重缺血/再灌注损伤，进一步加重肾缺血损伤，导致AKI的发生［14］。脑血管病史也因往往合并全身动脉粥样硬化而成为AKI的危险因素之一。

众所周知，年龄是AKI的重要危险因素。Khoury等［15］对年龄＞75岁的老年患者研究发现，AKI发生率可达23%。随着年龄的增长，肾小球滤过率降低和储备下降，功能储备缺乏，使老年肾更容易遭受急性应激，从而发展成AKI。本研究虽然两组年龄有统计学差异［（70.5±9.8）岁比（60.0±12.5）岁，P＜0.001］，但经过logistic多因素逐步回归法发现年龄不具有统计学意义。Margolis等［16］经过logistic多因素回归分析同样发现，年龄不是AKI发生的独立危险因素（OR 1.005 95%CI 0.98～1.07，P=0.711）。本研究患者数量相对较少，年龄是否为AKI的独立危险因素还需要通过更大样本量研究验证。

值得注意的是，既往HORIZONS-AMI亚研究报告了在PPCI患者中对比剂剂量与AKI发生率成正相关［17］。然而本研究发现AKI与对比剂剂量无关［（162.4±68.4）ml比（151.3±62.2）ml， P=0.339］，差异无统计学意义。logistic多因素回归显示AKI与V/eGFR相关。Caspi等［18］首次采取倾向性评分配比法设置对照组证明，未行PCI和行急诊PCI的STEMI患者相比，AKI发生率的差异无统计学意义，同样证明与对比剂剂量无关。众多研究显示，V/eGFR可以预测接受PPCI的患者发生AKI的风险［4，16］，其原因可能是对比剂肾毒性不是通过剂量而是通过暴露时间介导的，因为较低的eGFR意味着对比剂清除较慢。本研究同样证明了这一点。

本研究发现，出血并发症在AKI组中发生较多。出血定义为颅内出血或其他症状性出血，并伴随血红蛋白的下降，症状性出血包括消化道出血、便血、皮肤黏膜出血等［19］。既往很少有研究将住院期间出血作为AKI相关的并发症。在ACTION Registry-GWTG注册中心，经过对90 273例急性心肌梗死患者研究，出血事件发生率10.8%，表明患者院内出血是常见的并发症［20］。本研究中AKI患者出血并发症发生率更高（P=0.031），并且CRUSADE评分有显著的意义。然而，Sinkovič等［7］显示，AKI组患者较非AKI组出血率高，但差异无统计学意义（P=0.484）。所以院内出血事件是否在AKI人群中显著增高仍是应该继续关注的问题。

本研究同样提示感染在AKI患者中的重要作用，因为与非AKI组相比，院内感染在AKI患者中更为常见。一项关于调查STEMI患者感染的发病率和临床影响显示，2006年在佛罗里达州共11 879例STEMI住院患者，感染发病率为16% ，合并感染的危险因素包括AKI、急性心力衰竭、主要外科手术、留置导尿管等。STEMI患者的院内感染可导致住院时间延长和不良临床结局，包括住院死亡率增加［21］。Sinkovič等［7］对245例患者的研究，发现院内获得性感染在AKI患者与非AKI患者比较，差异有统计学意义（79.4%比18.0% P＜0.001），与本文结果一致。严重感染引起的炎症会激活凝血途径，导致微血管功能障碍、内皮细胞、线粒体和肾小管损伤，所有这些都会损伤肾功能。所以在住院期间预防感染，对感染的早期诊断和治疗，对改善预后有重要的意义［22］。

STEMI患者肾功能的恶化可能是由于心肌梗死的严重程度、血流动力学及各种代谢因素引起，相比之下，急诊PCI中使用的对比剂剂量对STEMI患者AKI的发生无影响。STEMI患者合并AKI后住院期间并发症及死亡率显著增高，应密切关注出血及感染事件，并积极采取措施进行预防。

本研究仍有如下不足之处：研究人群来自同一家医院，为回顾性研究，缺乏前瞻性；本研究样本量较少；本研究只分析了患者院内结局，缺乏对远期预后的跟踪。今后需要进行多中心的前瞻性研究来验证其结论，并深入研究。