左心房顺应性参数与阵发性心房颤动射频消融术后复发率相关性分析

贺鹏康 杨颖 范芳芳 李康 王禹川 王梓凝 周菁 丁燕生 蒋捷

心房颤动（房颤）是一类临床常见的心律失常，随着人口老龄化，发病率逐渐增加。房颤对患者可能造成栓塞、心功能不全，增加患者的死亡率［1］。使房颤患者维持窦性心律的治疗手段主要包括药物治疗与射频消融术治疗。射频消融术作为一种可以有效终止、减少房颤发生的治疗方法，被广泛应用于临床［2］。目前有症状的阵发性房颤患者最适合接受射频消融术治疗。既往研究发现，左心房的大小与射频消融术的效果有一定相关性，即左心房越大，术后越容易复发［3-4］。目前的研究认为房颤在射频消融术后复发与心房的纤维化程度相关，而对于心房纤维化的评价手段较为复杂［5］。左心房顺应性参数是近年来提出的观察指标，可以在一定程度上反映左心房纤维化程度，可能对房颤患者射频消融术的效果提供相对简便易行的术前预测手段［5-6］。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究入选了从2014年11月至2017年12月共203例在北京大学第一医院接受射频消融术的非瓣膜病阵发性房颤患者。入选标准：接受房颤射频消融术；患者存在症状，或至少接受过一种抗心律失常药物治疗，效果不佳或者不能耐受药物。排除标准：非阵发性房颤而接受射频消融术的患者。患者术前均签署手术知情同意书。

1.2 射频消融术

射频消融术均在CARTO系统（Biosense-Webster）指导下进行。主要步骤包括穿刺股静脉置入冠状窦电极和房间隔穿刺鞘，在X线透视下先后完成2次房间隔穿刺。之后进行左心房、肺静脉造影。在CARTO系统指引下完成左心房解剖建模及环肺静脉消融。消融时使用强生ST盐水灌注压力感应消融导管，消融参数为43 ℃，30 W。局部放电时间不超过60 s。消融终点为完成双侧环肺静脉消融径线，局部电位小于0.15 mV及肺静脉与左心房间出现双向传导阻滞。

1.3 临床随访

所有患者术后均服用口服抗凝药物（包括华法林、达比加群及利伐沙班）至少3个月；同时服用抗心律失常药物3个月（包括盐酸普罗帕酮、美托洛尔、索他洛尔及胺碘酮）。3个月后无房颤、心房扑动（房扑）、房性心动过速（房速）复发则停用抗心律失常药物。术后每个月进行心电图检查，术后3个月及6个月进行Holter检查以评价房颤是否复发。术后复发定义无论患者是否有症状，为心电图或者Holter发现的超过30 s的房性心律失常（房颤、房扑或房速）。

1.4 超声心动图检查

所有患者均在术前窦性心律下接受经胸及经食管超声心电图检查。常规2D超声下测量心房（左心房前后径）、心室径线，左心室射血分数（Simpson法）。其中左心房前后径及左心室射血分数均在四腔心切面上进行。超声心动图检查使用GE Vivid E9（通用电气）、Phillips IE33、Phillips EPIQ 7C（飞利浦）超声诊断仪。储存DICOM格式全套标准图像，包括心尖四腔、二腔、长轴二维动态图（帧频＞50帧/s）3个心动周期。图像后处理分析使用Tom Tec工作站分析软件Image-Arena Version 4.6 Build 4.6.4.10（德国）。左心房应变测量方法参考指南［7］。运行测量软件tissue tracking功能，分别于心尖四腔、二腔切面沿心房内膜面勾画心房壁轮廓，软件自动将心房壁划分为6段追踪测得各段及整体平均应变曲线。于整体应变曲线上测量最大值（LA-Stot，对应左心房储存功能）、第二峰值（LA-Sa，对应左心房收缩功能），并计算二者之差（LA-Se，对应左心房通道功能）。取三个心动周期平均值。左心房整体应变参数、左心房第二峰值取四腔、二腔平均值。左心房通道功能为上述二者差值（图1～8）。

图 1 四腔心切面下左心房收缩期影像图

图 2 四腔心切面下左心房舒张期影像图

图 3 二腔心切面下左心房收缩期影像图

图 4 二腔心切面下左心房舒张期影像图

图 5 在四腔心切面下测量左心房应变（左心房收缩期）

图 6 在四腔心切面下测量左心房应变（左心房舒张期）

1.5 统计学分析

图 7 在二腔心切面下测量左心房应变（左心房收缩期）

图 8 在二腔心切面下测量左心房应变（左心房舒张期）

所有数据采用SPSS 25.0统计软件进行处理分析。计数资料以频数或百分比表示。计量资料根据Kolmogorov-Smirnov检验了解其分布类型，符合正态分布的数据以均值±标准差表示，偏态分布的数据以中位数（四分位数间距）表示。计数资料使用卡方检验。计量资料符合正态分布的数据采用独立样本t检验，偏态分布的数据采用Mann-Whitney U检验。考虑到左心房参数之间相关性较强，且本研究中只观察房颤术后是否复发，由于超声测量数据，变量之间的相关性比较强，故之后采用易侕统计软件的R glmnet模块进行least absolute shrinkage and selection operator（LASSO）回归分析建立对复发的预测模型，该方法可从众多测量变量中筛选变量用于诊断与测量。以P＜0.05为差异有统计学意义。

利用L A SS O回归模型进行变量选择， 使用交叉验证法选择λ。筛选出可用于回归分析的自变量包括左心房收缩前期容积（四腔心切面，LAPSV4）、左心房收缩前期容积（二腔心切面，LAPSV2）、左心房收缩末期容积（二腔心切面，LAESV2）、左心房总应变（四腔心切面，STOT4）。建立预测评分模型：SCORE=0.00042×LAPSV4＋0.00607×LAPSV2＋0.00324×LAESV2 - 0.01841×STOT4，对患者进行积分。此外，分别建立了LASSO回归模型，即单独利用左心房容积与应变参数预测复发的模型（模型1）、传统危险因素预测复发的模型（模型2）与结合左心房容积与应变参数及传统危险因素的模型（模型3）。参数回归系数见表1，而LASSO与回归系数筛选图及回归系数与lambda对应关系图见图9～10。模型1： logit（RECURRENCE）= -0.14746＋2.89295×SCORE；模型2：logit（RECURRENCE）= -2.18081 -0.61319×（GENDER=2）＋0.01000×AGE＋0.00311×BNP-0.4111×hsCRP＋0.03098×BMI＋0.13542×（HT=1）＋1.57034×（DM=1）＋1.54004×（CHD=1） -0.49773×（PCI=1）-3.19359×（OCI=1）；模型3：logit（RECURRENCE）=0.12811＋3.46511×SCORE -0.77634×（GENDER=2）＋0.00730×AGE -0.00017×BNP -0.02200×hsCRP -0.01854×BMI-0.00631×（HT=1）＋1.23294×（DM=1）＋1.74799×（CHD=1）-0.89086×（PCI=1）-3.30052×（OCI=1）。其中GENDER=2为男性，AGE为年龄，BNP为脑钠肽水平，hsCRP为高敏C反应蛋白水平，BMI为体重指数，HT=1为存在高血压病史，CHD=1为存在冠心病病史，PCI=1为曾接受PCI，OCI=1为有陈旧性脑梗死病史。将模型1与模型2、模型1与模型3的曲线下面积进行比较。

表1 两种模型的回归系数

图 9 LASSO lambda筛选图

图 10 LASSO 回归系数与lambda对应关系图

2 结果

2.1 两组患者临床基本资料比较

接受射频消融术的阵发性房颤患者共203例，失访患者21例（10.3%），随访患者182例（89.7%）。其中复发患者66例（36.3%）作为复发组，无复发患者116例（63.7%）作为无复发组。全部患者术前均在窦性心律下接受超声心动图检查。复发组3个月后服用抗心律失常药物比例（66.7%比48.3%，P=0.017）、糖尿病发病率（16.7% 比 6.0%，P=0.019）显著高于无复发组，差异均有统计学意义。两组患者在男性比例，年龄，体重指数，脑钠肽、高敏C反应蛋白水平，高血压病、冠心病、PCI术后及脑血管病比例方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

2.2 两组患者左心房数据比较

在两组患者中，其中复发组左心房上下径（四腔心切面）显著大于无复发组［（5.76±0.63）cm比（5.56±0.61）cm，P=0.038 ］，而其他测量值比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3）。

2.3 两组患者左心房应变参数比较

表2 两组患者临床基本资料比较

表3 两组患者左心房数据比较

表3 两组患者左心房数据比较

项目 复发组（66 例） 无复发组（116 例） P 值左心耳充盈速度（cm/s） 63.18± 18.57 62.23± 17.46 0.753左心房前后径（胸骨旁长轴切面）（cm） 3.78± 0.50 3.79± 0.51 0.923 E 峰（cm/s） 84.18± 23.50 78.70±20.71 0.108 A 峰（cm/s） 72.62± 21.01 74.75±21.22 0.917 E 峰减速时间（s） 225.28±223.30 194.16±66.01 0.166 E'（二尖瓣左心室侧壁）（cm/s） 9.23± 3.11 9.82± 2.93 0.214 E'（二尖瓣环室间隔处）（cm/s） 6.72± 1.91 6.94± 2.21 0.490左心房上下径（四腔心切面）（cm） 5.76± 0.63 5.56± 0.61 0.038左心房左右径（四腔心切面）（cm） 4.24± 0.55 4.12± 0.57 0.189

两组患者左心房应变参数，除左心房收缩末期容积（四腔心切面）比较差异无统计学意义［（38.98±16.12）ml比（35.65±27.32）ml，P=0.318］外，其他反映左心房应变的参数比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。其中，复发组左心房整体应变［（23.35±12.18）%比（29.27±13.40）%，P=0.004］、左心房第二峰值［（10.13±5.69）%比（13.79±6.58）%，P=0.001］、左心房通道功能［（15.54±7.47）% 比（19.01±7.64）%，P=0.010］均显著小于无复发组（表4）。

2.4 房颤复发的预测因素

通过LASSO回归公式对患者进行积分，得分范围在（-1.23～0.74）分。软件自动区分，将积分分为四个区域（Q1～Q4），观察积分对房颤复发的预测价值（表5）。根据表5中的结果，发现积分超过Q2区后，术后复发的风险显著增加，且差异有统计学意义（Q3：HR 7.87，95%CI 2.43～25.45，P=0.001；Q4：HR 8.29，95%CI 2.57～26.68，P＜0.001）。

2.5 建立模型相关性比较

为了对比左心房容积、左心房应变参数与传统危险因素对房颤复发的预测效力，建立了两个模型，通过对两个回归模型（模型1与模型2）曲线下面积的比较发现二者之间差异无统计学意义（0.757比0.732，P=0.707，图11）。这说明相对于传统因素，新的模型对阵发性房颤术后预测的效力相当，而敏感性更好（模型1特异度71.43%，敏感度76.19%；模型2特异度92.78%，敏感度47.62%）。将传统危险因素与左心房容积、左心房应变参数共同建立复发预测模型（模型3），观察到该模型ROC曲线下面积最大（0.844），与只纳入左心房容积与左心房应变参数的模型（模型1与模型3）相比面积大且差异有统计学意义（0.844 比0.757，P=0.031，其中模型3的特异度为88.89%，敏感度为71.43%，图12）。

表4 两组患者左心房应变参数比较

表4 两组患者左心房应变参数比较

项目 复发组（66 例）无复发组（116 例） P 值左心房舒张末期容积（四腔心切面）（ml） 78.36±21.85 69.31±25.37 0.019左心房主动收缩前期容积（四腔心切面）（ml） 55.95±17.40 47.41±19.55 0.010左心房收缩末期容积（四腔心切面）（ml） 38.98±16.12 35.65±27.32 0.318左心房舒张末期容积（二腔心切面）（ml） 79.13±23.93 68.68±25.04 0.009左心房主动收缩前期容积（二腔心切面）（ml） 60.48±20.62 50.96±19.30 0.007左心房收缩末期容积（二腔心切面）（ml） 41.98±18.94 34.02±17.11 0.006 LA-Stot（四腔）（%） 23.79±12.11 31.09±14.69 0.001 LA-Sa（四腔）（%） 10.19± 5.82 14.71± 7.24 ＜0.001 LA-Stot（二腔）（%） 24.82±14.62 29.52±14.21 0.043 LA-Sa（二腔）（%） 10.89± 6.64 14.93± 7.47 0.002左心房整体应变（%） 23.35±12.18 29.27±13.40 0.004左心房第二峰值（%） 10.13± 5.69 13.79± 6.58 0.001左心房通道功能（%） 15.54± 7.47 19.01± 7.64 0.010

表5 不同积分对阵发性房颤术后预测价值

图 11 模型1与模型2的ROC曲线下面积的比较（P=0.707）

图 12 模型1与模型3的ROC曲线下面积的比较（P=0.031）

3 讨论

射频消融治疗房颤在临床上应用广泛，但一些患者存在术后复发的情况［2，8］。前期的临床研究提示合并高龄、左心房扩大等情况的患者在接受房颤消融后容易复发［9-11］。临床表现相同的房颤患者心房的纤维化程度、心房功能的情况可能完全不同。目前的临床研究认为，不同的心房纤维化程度对房颤射频消融术后复发的情况有影响［12］。现阶段临床上可通过心肌增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及术中心房电压标测对心房纤维化程度及部位进行判断［13-14］。但是上述两种方法对技术要求高，花费高，同时后者还是有创检查，不易开展。近期超声心动图发展了心房顺应性参数，可用于评价心房的舒张、收缩功能，操作简单，易于开展［15］。

本研究发现，常规的超声心动图参数，除了左心房上下径在两组中差异有统计学意义外，其他指标如左心房其他测量径线及E峰等左心房功能的指标在两组中没有体现出显著的统计学差异。虽然目前有研究认为左心房大小对于房颤患者接受射频消融后的复发有预测价值［4］。但是在本研究中并没有体现出相应的预测价值，这可能与入组的患者心房扩大不明显相关。目前的研究认为左心房前后径5.0～5.5 cm是房颤术后复发的预测指标之一［2，16］。而本研究两组患者左心房前后径为复发组（3.78±0.50）cm，无复发组（3.79±0.51）cm，均扩大不明显。这一现象提示单纯的几何结构测量对于阵发性房颤患者心房功能的评估可能不够敏感，临床需要可以更好地反映左心房功能的超声心动图参数。

左心房顺应性参数可以反映心房的功能，包括心房的储备功能、通道功能与收缩功能几个指标。在前期研究中认为左心房顺应性指标（如左心房侧壁顺应性）与心肌MRI中发现的心房纤维化面积存在相关性，即心房瘢痕面积越大，左心房顺应性越差［17］。本研究发现，即便是左心房容积相似的患者，反映左心房应变的参数也可能不同，提示左心房应变参数是反映左心房功能更加敏感的指标［18］。而复发组与无复发组左心房应变参数差异有统计学意义。本研究结果发现，相对于术后无复发组患者，复发组患者的左心房舒张末期容积增大。提示相对于单纯测量左心房径线，计算左心房舒张末期容积可以更好地反映左心房扩大的程度。而复发组左心房收缩末期容积与无复发组差异无统计学意义，同时两组左心房收缩功能的A峰差异无统计学意义。这提示左心房收缩功能在阵发性房颤患者中可能不是预测房颤复发的因素。这可能与阵发性房颤患者发病时间相对短，心房受到破坏相对较小有关。复发组患者左心房应变值均小于无复发组患者。这说明复发组患者左心房一方面扩大，另一方面心房舒张的速度下降，提示舒张功能下降。

本研究通过对左心房容积及左心房总应变等因素进行分析，建立积分，可以量化预测房颤术后的复发。其中积分越高（Q3、Q4区），患者术后房颤越容易复发。根据公式可以推导出左心房容积越大，左心房应变越低，得分越高，越容易术后复发。这说明在预测阵发性房颤术后复发时，同时参考传统危险因素与左心房超声心动图参数可能更加准确。但考虑到新的公式中只涉及到左心房容积与应变参数，且模型1的ROC曲线下面积也超过0.75，存在一定的预测效力，那么可以认为采用模型1更容易操作。本研究结论与已经发表的一些研究结果相吻合［19-20］。既往研究认为，左心房几何形状的改变及功能的异常会增加心房电活动的各向异性，增加电活动的紊乱程度，从而导致房颤的发生［21］。本研究进一步验证了这一理论，并尝试建立左心房功能参数与阵发性房颤术后复发之间的量化关系。

另外，本研究发现，在复发组患者中服用药物的比例较无复发组增加，这提示临床医师利用抗心律失常药物对房颤术后复发的患者心律进行控制。这与目前的临床原则相一致。

房颤是一种双心房受累的疾病。本研究只关注了左心房的参数，未考虑右心房的情况。此外本研究入组患者例数偏少，观察时间较短，失访比例偏高（大于10%），可能造成结果偏倚。同时，本研究虽然建立了预测阵发性房颤术后复发的评分系统，但需要更大的样本量来进行验证。对于接受射频消融术的阵发性房颤患者，以6个月内复发作为区分，两组患者在心房舒张末期容积、主动收缩前期容积及心房整体应变率方面存在统计学差异（无复发组比复发组心房舒张末期容积、左心房主动收缩前期容积要小，而总体应变率要大），并建立了预测阵发性房颤术后复发的评分系统，比较了传统因素与评分系统对术后复发的效力，两种模型的曲线下面积均＞0.75，提示单纯依靠左心房应变参数即可对阵发性房颤术后复发做出预测。