丹参多酚酸盐对冠状动脉介入诊疗患者早期对比剂肾损伤的保护作用

任川 蔡莹 吴晓月 赵威 高炜

随着冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的广泛临床应用，此过程中使用对比剂所导致的肾损伤或对比剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）也愈加影响患者的预后。

目前CIN诊断标准为排除其他因素后，使用血管内对比剂后48～72 h内血肌酐（creatinine，Cr）较基础值增加至少0.5 mg/dl或25%［1］。但近年来研究显示血清及尿胱抑素C（cystatin C，CysC）、尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）作为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的早期诊断标志物［2-3］，对CIN诊断具有更高的敏感度和特异度。既往研究中发现术后短时血液滤过［4］、减少对比剂用量及水化治疗［5］等可能是预防CIN的有效措施，但目前尚无有效预防药物。

既往研究发现丹参多酚酸盐对多种肾病具有保护作用［6-7］，但其是否可预防早期对比剂肾损伤少有报道。本研究通过对比剂应用前后早期肾损伤生物标志物的测定，观察丹参多酚酸盐对早期对比剂肾损伤是否具有预防作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2013年10月至2015年7月于北京大学第三医院临床疑诊冠状动脉性心脏病且接受CAG或PCI的患者。入选标准为年龄≥18岁，临床初步诊断冠状动脉性心脏病且拟行择期PCI患者。排除标准包括急诊CAG或PCI，正在进行血液透析的患者，入选研究前7 d内注射过任何含碘对比剂，入选研究前24 h内使用过任何肾毒性药物，严重急慢性心力衰竭或左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）低于30%的患者。本研究经北京大学第三医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 资料与数据采集

收集患者的相关临床资料，包括年龄、性别、身高、体重；实验室检验及检查结果：肌钙蛋白I、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血尿素氮、Cr、血脂（总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇）、N末端B型脑钠肽前体、空腹血糖、糖化血红蛋白及LVEF；记录CAG及PCI过程中对比剂的用量等。检测对比剂使用后24 h及48 h血清Cr和尿素氮（blood urea nitrogen， BUN），对比剂使用前后24 h血清CysC、尿NGAL和CysC水平。检测者对试验方案及患者不知情。通过对比剂使用后48 h最高Cr值诊断CIN。研究流程见图1。

图1 研究流程图

1.3 研究分组与用药

采用随机信封法将患者按1∶1分为丹参多酚酸盐组和对照组，医师和患者均不知晓分组情况及干预措施。对比剂均为碘海醇（欧乃派克350），如实记录CAG及PCI中对比剂的用量。丹参多酚酸盐组于术前1 d、术前≥30 min及术后2 d分别每日1次静脉滴注丹参多酚酸盐200 mg＋生理盐水100 ml，滴速50 ml/h，共4次；对照组于相同时间点静脉滴注生理盐水100 ml，滴速50 ml/h。此外，所有患者均按照临床治疗指南接受常规治疗，包括水化治疗。

1.4 研究随访

PCI术后1个月，临床随访主要肾事件（包括需要治疗的急性肾衰竭、使用肾替代治疗）及心血管事件（包括心脏性死亡、非致死性心肌梗死、非计划再次血运重建、缺血性卒中和严重心力衰竭）的发生情况。随访介入诊疗术后1个月的血清Cr、BUN水平。

1.5 研究终点

主要研究终点为对比剂应用前后血清CysC、尿液CysC、尿液NGAL变化情况；次要终点是CIN的发生率，冠状动脉内注射对比剂前后血清Cr、BUN的变化，住院至出院1个月临床随访主要肾及心血管事件的发生情况。

根据既往研究［8］中是否应用丹参多酚酸盐组组间血清CysC水平差值的结果，计算样本量为每组至少66例，按照20%失访率，每组至少为79例。

1.6 统计学分析

所有数据采用SPSS 20.0软件进行统计分析。应用Kolmogorov-Smirnov检验判断样本是否符合正态分布，连续变量服从正态分布时以均数±标准差表示，不服从正态分布则以中位数（四分位数间距）表示；组间差异性检验连续变量服从正态分布时使用t检验，不服从正态分布则使用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。应用多元线性回归进行多因素分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者的基线资料情况

本研究共入选患者167例，丹参多酚酸盐组84例，对照组83例。两组患者在性别、年龄、体重指数、既往病史、此次诊断为冠心病的比例、PCI术前用药、术前化验检查等，以及使用对比剂剂量、水化治疗情况、接受PCI比例和LVEF比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。丹参多酚酸盐组合并高血压病患者比例显著低于对照组，差异有统计学意义（56.0%比71.1%，P=0.039，表1）。

2.2 PCI术前后肾功能及生物标志物变化情况

患者PCI术后24 h、48 h血清Cr、BUN均低于术前水平（均P＜0.01）；PCI术后尿液CysC［2.77（2.29，3.43）ng/ml 比1.33（1.04，1.62）ng/ml，P＜0.01］及尿液NGAL［8.72（7.99，10.50）ng/ml比5.17（4.27，6.11）ng/ml，P＜0.01］均较术前显著上升，差异均有统计学意义（表2）。

2.3 丹参多酚酸盐对肾功能及生物标志物的影响

丹参多酚酸盐组无CIN发生。对照组有2例CIN发生。两组各时间点血清Cr及BUN水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3）。丹参多酚酸盐组对比剂应用前后血清CysC的变化［-0.86（-1.67，1.07）ng/ml 比-0.17（-1.41，1.96）ng/ml，P=0.039］和术后24 h尿液CysC［（2.74±0.70）ng/ml比（3.03±0.82）ng/ml，P=0.016］均显著低于对照组，差异均有统计学意义；尿液CysC的变化也低于对照组［（1.36±0.91）ng/ml比 （1.65±0.99）ng/ml，P=0.051］，但差异无统计学意义。尿液NGAL的变化两组患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。以血清CysC的变化为因变量，以是否使用丹参多酚酸盐、年龄、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平、是否糖尿病、是否PCI、对比剂剂量、LVEF为自变量，建立多元线性回归方程（逐步法），结果提示患者血清CysC的变化与是否使用丹参多酚酸盐独立相关（P=0.038）。

2.4 亚组分析情况

依据可能影响CIN发生率的主要因素，如高龄、eGFR降低等对入选患者进行亚组分析，结果如下。

2.4.1 年龄＞65岁的患者（81例） 丹参多酚酸盐组血清CysC的变化［-1.00（-1.70，0.84）ng/ml比0.57（-1.23，1.85）ng/ml，P=0.014］、术后24 h尿液CysC［（2.66±0.69）ng/ml比（3.08±0.83）ng/ml，P=0.016］及尿液CysC的变化［（1.25±0.86）ng/ml比（1.67±0.96）ng/ml，P=0.043］均显著低于对照组，差异均有统计学意义（表4）。

表1 两组患者一般临床情况比较

2.4.2 eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者（39例） 丹参多酚酸盐组血清CysC的变化［（-1.30±1.35）ng/ml比（0.19±1.57 ）ng/ml，P=0.003］、术后24 h尿液CysC［（2.56±0.50）ng/ml比（3.06±0.78）ng/ml，P=0.024］及术后24 h尿液NGAL［（9.84±1.75）ng/ml 比（10.88±1.76）ng/ml，P=0.024］均显著低于对照组，差异均有统计学意义；两组患者其他检测指标及手术前后变化的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表5）。

2.5 术后1个月临床随访

出院1个月后对全部患者进行门诊随访，无心脏或肾不良事件发生。丹参多酚酸盐组患者术后1个月血清Cr较术前差值显著低于对照组［（-0.7±10.2）μmol/L 比 （3.8±9.5）μmol/L，P=0.029］。

3 讨论

对比剂使用导致的CIN已成为院内急性肾功能不全的第三大原因［9］。目前较公认的CIN诊断标准有一定的局限性，不能及时、准确、早期地反映对比剂肾损伤。近年来研究发现了较多CIN的早期生物标志物，包括CysC、NGAL等［10-11］。本研究中，所有患者介入术后血清Cr及BUN均未见显著升高，可能与水化治疗或者术前患者教育中嘱患者术后多饮水有关，但尿液CysC及NGAL仍有显著升高，提示对比剂的应用确实造成一定程度的肾损伤，而尿液CysC和血清NGAL可能更敏感地反映了肾功能的受损，与既往结果相似。

术后短时血液滤过［4］、减少对比剂用量及水化治疗等可能是预防CIN的有效措施［5］，但目前尚无有效预防对比剂肾损伤的药物。本研究主要发现了具有肾损伤早期诊断价值的尿液CysC、血清CysC较术前的差值在丹参多酚酸盐组低于对照组，同时高龄、eGFR降低的患者中尿液CysC、血清CysC较术前的差值也呈现同样的结果，提示丹参多酚酸盐可能对早期对比剂肾损伤具有一定的保护作用。此外，本研究在随访两组患者术后1个月血清Cr、BUN时发现，丹参多酚酸盐组患者术后1个月血清Cr较术前差值显著低于对照组，也可一定程度上提示丹参多酚酸盐有预防对比剂早期肾损伤的作用。

丹参多酚酸盐是从丹参中提取的一类水溶性成分，具有抗氧化、细胞保护、扩张血管等作用［12］，其对多种肾疾病的保护作用，在基础实验和临床试验中均得到证实［6-7］。研究显示，CIN的发生与活性氧引起的氧化应激损伤、炎症，对比剂直接对肾小管的损伤、肾小管阻塞、过度内质网应激等因素密切相关，而丹参多酚酸盐的抗脂质过氧化和改善内皮功能的作用似乎是其预防对比剂肾损伤的可能作用机制［12-13］。既往也有研究［14］关注丹参多酚酸盐对对比剂肾损伤的保护作用，发现应用丹参多酚酸盐可能降低CIN发生风险，但多以Cr为主要的观察指标。本研究入选患者为基础肾功能较好的人群，CIN发生率在两组间比较，差异无统计学意义，肌酐水平的变化两组间也无显著差异，可能与对比剂使用剂量少、水化治疗充分相关。但本研究以血清和尿液CysC、NGAL作为早期肾损伤的主要观察指标，比血清肌酐更为敏感，提示丹参多酚酸盐可能对基础肾功能较好的人群发生的早期对比剂肾损伤也具有保护作用。

表2 患者PCI 术前、术后肾功能及生物标志物变化情况［M（Q1，Q3）］

表3 丹参多酚酸盐组与对照组肾标志物分析

表4 丹参多酚酸盐对年龄＞65 岁患者肾标志物的影响

表5 丹参多酚酸盐对eGFR 低于60 ml/（min·1.73 m2）患者肾标志物的影响

尽管在所有使用血管内对比剂的人群中出现肾功能不全的患者不足1%［10］，但在具有慢性肾病、高龄等危险因素的患者中，CIN的比例高达25%［15］，且有10%～12%最终需要肾替代治疗［10］。在具有上述CIN危险因素的人群中预防CIN的发生更为重要。本研究提示在高龄、eGFR降低患者中丹参多酚酸盐组早期肾损伤的指标好于对照组，提示对CIN高危的患者给予丹参多酚酸盐也可预防早期肾损伤。

本研究为单中心研究，样本量较小，入选的患者基础肾功能相对较好，要获得更有说服力的结果尚需要更大规模的研究验证。