癌症合并冠状动脉疾病患者的评估与诊治进展

李佳玉 周力 陈晖

心血管疾病（cardiavascular disease，CVD）和癌症虽然是两种不同的疾病，但具有显著的共性，包括危险因素、遗传、代谢和炎症成分，以及一些预防策略，是目前世界范围内导致死亡的两个主要原因。预计到2030年，全球每年将有2360万新发的癌症病例，且癌症幸存者的数量急剧增加，其中大多是在高龄、新出现的或已存在CVD和危险因素的情况下［1］。不同的癌症治疗方法，包括化疗、免疫疗法、放射疗法和靶向疗法，不仅影响癌细胞，还影响心肌细胞，挑战着心血管系统。根据2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）关于癌症治疗和心血管毒性的立场文件，癌症患者的心血管并发症分为九大类：心肌功能障碍和心力衰竭、冠状动脉疾病（coronary artery disease， CAD）、瓣膜病、心律失常、高血压病、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病和卒中、肺动脉高压以及心包相关疾病［2］。CVD现在是癌症幸存者远期发病率和死亡率的第二大原因［3-4］。最新数据表明，癌症幸存者状态本身就是CVD的独立危险因素［5］。这使得癌症患者继发CVD的防治成为极其重要且不断扩展的研究领域。因此，肿瘤心脏病学（cardio-oncology）在心内科专家、肿瘤科专家、血液科专家、心脏病影像专家和基础研究科学家的共同努力下应运而生。

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已有40余年的经验积累，是心血管内科医师的一把利刃，同时也存在一定的技术局限性和手术并发症，尤其PCI术中不良事件及术后支架内血栓形成、支架内再狭窄等仍未得到有效解决。因而癌症患者这一特殊群体的CVD介入治疗更加棘手和困难重重，不仅需有效预测并规避其治疗风险，同时需结合患者的预期寿命评估手术的必要性。左心室功能下降、CAD和心脏瓣膜病是癌症治疗数十年后的主要心血管并发症［6］。在本综述中，主要从癌症合并CAD的评估和诊治策略方面总结国内外论点作统一陈述。

1 癌症及其治疗方法对CAD及急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的影响

许多癌症疗法可以诱发或加重冠状动脉的急性和慢性损伤［2］。癌症本身、癌症治疗和常见的心血管危险因素协同作用可以解释ACS风险。恶性肿瘤诱发慢性炎症状态，癌细胞分泌炎性细胞因子，促进内皮损伤并加速动脉粥样硬化［7］。此外，恶性肿瘤通常会促进脉管系统的血栓形成［7］。常见的心血管危险因素包括高血压病、高胆固醇血症、吸烟和CAD病史，这些导致ACS风险进一步增加［8］。此外，癌症患者的预期寿命延长会增加其基线CAD风险［9］。

放射治疗对冠状动脉、心脏瓣膜、心包和心肌均会产生不同程度的放射性损伤［10］， 接受放疗的患者特别容易患CAD和ACS。放疗辐射后炎性细胞因子的表达增强与冠状动脉的纤维化和硬化重塑的形成有关［11］。辐射暴露也会破坏内皮细胞，诱导衰老，增加活性氧和黏附分子的产生，同时一氧化氮的产生严重下降［12］。这些病理机制诱导并加速了动脉粥样硬化的发展。同时，炎症刺激引发心肌纤维化，可导致舒张功能障碍，最终导致射血分数保留的心力衰竭。因此，CAD和心力衰竭可以在暴露于辐射后同时进展［10，13］。

急性内皮功能障碍、血管痉挛或动脉血栓形成引起的心肌缺血是5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）治疗中常见的不良事件。在早期治疗阶段，5-FU诱导内皮损伤和血管痉挛，由于血管反应性异常导致高达18%患者出现明显的心肌缺血［2］。钙通道阻滞药和硝酸盐衍生物可能有益于5-FU相关的血管痉挛［2，14］。顺铂可能在脑血管和冠状动脉血管中引起血栓形成，已有研究确定了其促凝血形成和诱导内皮损伤的病理机制［15］， 这可能在治疗期间导致ACS，或加速CAD的发展。最近的一项荟萃 分析显示，贝伐单抗的高剂量抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗可导致心脏和脑缺血事件，相对风险为4.4倍［16］。此外，具有抗VEGF活性的酪氨酸激酶抑制药，尤其是瑞格非尼，也会增加心肌缺血的风险［17］。除了这一发现，VEGF靶向药物已被证明可诱导高血压，这可能有助于远期的CAD进展［2，7，14，18］。来那度胺是一种免疫调节剂，用于治疗多发性骨髓瘤，同样会增加动脉和静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死和脑血管意外的风险）［19］。以上研究表明各种抗癌药物可以促进CAD和ACS的发展，确切的风险尚未研究透彻。

2 癌症患者ACS 的诊断挑战

与无恶性肿瘤的患者相比，癌症患者中ACS的诊断极具挑战性，且临床表现通常不典型。有研究证明，癌症患者中只有30.3%出现胸痛，44%在ACS时出现呼吸困难［20］。与ST段抬高型心肌梗死相比，非ST段抬高型急性冠状动脉综合征时这些症状的发生率较低［21］。心绞痛发生率低可归因于止痛药或神经病变［21］。但非典型性表现较为常见，在新发低血压、心律不齐、心力衰竭、晕厥、精神状态改变或心原性猝死的情况下，应考虑ACS的发生，特别是在接受化疗的患者中，这对于改善预后至关重要。另外，心肌损伤或者梗死可表现为肌钙蛋白升高，但对癌症患者而言，肌钙蛋白升高的常见原因当中除了CAD，还可见于快速型心律失常、应激性心肌病、脓毒症/感染性休克、严重呼吸衰竭、严重高血压病、严重贫血、严重肺栓塞等，这些非CAD所致肌钙蛋白升高大多是由于供需失衡［2］。因此，与常规患者比较，癌症患者的ACS临床症状及实验室检查均不典型，建议根据ESC和美国心脏协会的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征指南［22-23］，综合评估症状、心肌损伤标志物、心电图、超声心动图、危险因素以及潜在癌症/癌症治疗史进行诊断。一旦怀疑ACS，应每6～8 h重复检测一次心肌损伤标志物（肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶），直到2或3次测量正常或观察到有下降趋势为止。如果可以的话，应将其与以前的心电图进行比较，以帮助进行急性诊断。超声心动图评估有一定意义，因为它在ACS的情况下可能显示新发的心力衰竭。其他成像方式，例如心肌灌注成像、心脏磁共振成像等无创成像技术已经取得了进步，但冠状动脉造影仍是CAD评估的金标准。

3 癌症患者ACS/CAD 的治疗

3.1 癌症合并CAD患者治疗方案选择

对于癌症合并慢性稳定性CAD患者，危险因素控制和药物治疗为首选。大多数患者可通过戒烟并使用阿司匹林等抗血小板药物抑制血小板功能，减少血栓形成；β阻滞药可降低机体需求；控制血糖、血压及使用他汀类药物可延缓动脉粥样硬化进展；使用硝酸酯类和钙离子通道阻滞药可促进冠状动脉血管扩张。以上药物联合使用可预防不良事件的发生。另外，通过减少或更换化学治疗剂、减少放射治疗剂量也可以降低不良事件发生的概率［20］。而对于不稳定型心绞痛患者，是否进行血运重建取决于癌症的严重程度，预后良好的癌症患者可以考虑冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG），侵袭性癌症患者首选经皮腔内冠状动脉成形术［20］。

来自美国的一项研究表明，接受PCI的患者中约10%患有活动性癌症或有癌症史［24］。与无癌症的患者相比，这些患者的出血、靶病变血运重建和不良心血管事件的风险更高［25］。Tabata等［26］的回顾性研究显示，恶性肿瘤是接受PCI患者发生不良心血管事件的独立预测因子。但是，与未行PCI的患者相比，PCI可以改善大多数ACS癌症患者的预后［21］。而在转移性癌症患者中，PCI与最佳药物治疗相比并无益处［27］。因此，癌症患者进行血运重建应仔细评估风险与获益的关系，尤其是在非紧急情况下，应根据其适应证评分标准（评分7及以上）进行最明确的PCI［28］。正如专家共识所建议，在癌症患者中进行PCI时，必须进行精心的围术期管理，以最大程度地降低出血风险并优化支架置入结果［20］。

3.2 PCI

在癌症患者中，当计划行PCI时，及时评估血红蛋白、血小板计数和凝血功能对于风险分层尤为必要［2，29］。根据现有指南，癌症患者急性心肌梗死需要行PCI［22-23，30］。在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，癌症患者行PCI的再灌注率与未患癌症的患者相似。其中，贫血（血红蛋白女性＜12 g/dl，男性＜13 g/dl）是全因死亡的独立风险因素［29］。因此，建议介入医师与癌症专家密切互动，确定最佳的个体介入策略。

3.2.1 抗凝方案的选择 血小板减少症在癌症患者中很常见，在接受强化疗以及大多数急性白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤患者的实体瘤患者中发生率为10%～25%［31］。由于出血并发症（如腹膜后出血、假性动脉瘤、动静脉瘘和出血过多）的风险较高，因此对于血小板减少症患者，侵入性诊断和处理CAD首选桡动脉入径［32］。血小板减少症患者在经桡动脉入径行诊断性冠状动脉导管介入治疗时仍需要抗凝治疗。在血小板计数低于50 000/μl的癌症患者中，可以通过减低剂量（50 U/kg或3000 U）于动脉或静脉给予普通肝素进行治疗。在PCI期间，由于抗凝的可靠性和药物半衰期的缩短，比伐卢定的使用可能优于肝素［20］。即使在接受抗凝和抗血小板治疗的血小板减少症患者中，仍可有出血并发症发生。同时，经桡动脉穿刺置管应尽早拔除，降低静脉血栓形成并发症的风险［33］。对于合并血小板减少症状态的支架置入，双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）缺乏证据。但是，处于癌症高凝状态且接受支架置入的血小板减少症患者应接受DAPT。对于一般人群，最近有关美国心脏病学会/美国心脏协会关于CAD患者DAPT持续时间的指南更新提供了Ⅱb类推荐，即在药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）置入后接受DAPT且具有高出血风险或严重出血并发症的ACS患者可以6个月后合理地停用P2Y12抑制药治疗［34］。

3.2.2 血流储备分数（fractional flow reserve，FFR） FFR是一种用于量化冠状动脉造影期间冠状动脉狭窄功能严重程度的方法。FAME研究［35］显示，PCI期间常规FFR测量可减少1年死亡率、心肌梗死和再次血运重建发生率。通过使用FFR引导的策略，减少了支架的使用，却不降低功能状态和生活质量。瞬时无波比（instantaneous wave-free ratio，iFR）是一种可以评估冠状动脉狭窄功能严重程度而不需要使用扩血管药物的新兴方法［36］。研究表明，用于血运重建的混合iFR-FFR策略可以将血管扩张剂的使用量减少一半以上，避免引起心动过缓和房室传导阻滞等不良反应［37］。iFR相对于FFR的其他益处包括手术时间更短、患者相关不适的发生率更低以及评估连续病变的能力更强［38］。目前缺乏在癌症患者中使用FFR和iFR引导PCI的相关数据。然而，鉴于其在评估冠状动脉狭窄功能方面的可靠性，有学者认为这些是现症癌症患者进行心脏评估的必要工具［39］。具有多种合并症但通过冠状动脉生理学测量无显著性狭窄的高风险癌症患者可以避免进一步的侵入性诊断或不必要的治疗性心血管手术。鉴于癌症患者存在抗血小板治疗的风险以及与癌症治疗相关的复杂性，使用FFR可延迟或避免不必要的支架置入，降低自身血栓形成风险，同时可以尽量避免癌症患者DAPT，减少围术期或化疗相关出血并发症的风险。

3.2.3 血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）和光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT） 冠状动脉内成像通常用于评估CAD患者的病变严重程度和斑块形态，能在PCI中提供DES优化的精确信息并识别PCI并发症。多项研究表明，冠状动脉内成像对改善PCI后的临床疗效有重大作用［40-41］。

大约5%置入DES的患者在支架术后12个月内无法进行非心脏手术［42］。2016年美国心脏病学会/美国心脏协会DAPT指南更新建议，置入新一代DES在除ACS以外的DAPT推荐使用6个月［34］。此外，最近的一项数据分析报道，DES（主要是新一代）置入后3～6个月停用DAPT与主要不良心脑血管事件的早期增加无关［43］。实际上，超过12个月的DAPT与此类事件的早期增加相关。对于新诊断或已有癌症的患者，可能需要过早停用DAPT以进行诊断性活检、手术或启动癌症治疗。此外，由于癌症患者的促血栓形成状态，血栓形成的风险增加［44］。在围术期接受冠状动脉支架置入的癌症患者中，DAPT的最佳持续时间尚不明确。

在PCI术后12个月内，OCT可用于鉴定冠状动脉支架是否已充分贴壁以及DAPT的中断是否适合临床情况。鉴于DAPT早期中断的可能，支架置入后IVUS或OCT等血管内成像可确保最佳支架扩张，而避免并发症发生。最近发表的一项针对癌症患者DES的单中心前瞻性研究证实，在40例术后12个月内需停用DAPT的患者中，通过OCT标准的27例低风险患者暂时停用DAPT，其余13例患者有一项或多项OCT指标发现存在高风险，并接受了低分子量肝素桥接和适当的进一步血管内治疗。低风险组未发生心血管事件，高风险组发生1例心肌梗死，无心血管死亡，但由于癌症进展或癌症治疗，在12个月之内总共发生了14例非心脏性死亡。支架置入后随访OCT的中位时间为5.2个月（1.1个月，11.6个月），40%患者在支架置入后3个月内进行随访。停用DAPT的中位时间为6 d（5 d，36 d），38.5%患者在7 d内停用DAPT［45］。有人提出，上述各种抗肿瘤药物的血管毒性可能导致癌症患者的支架内再生内皮延迟覆盖，冠状动脉支架的实时成像可用于确定支架状态是否适合暂停DAPT的使用，而不能广泛地应用于停止DAPT的管理方案［45］。虽然仍需要进一步证据来确定早期停用DAPT的安全性和有效性，但OCT及IVUS指导的策略有望对置入DES的癌症患者停用DAPT提供帮助，以便进行癌症相关手术。

3.2.4 药物洗脱球囊（drug-coated balloon，DCB） DCB通过局部扩张冠状动脉血管壁释放抗增殖药物而抑制血管内膜增生，具有无异物置入、血栓风险低且术后DAPT时间短等优点。DCB扩张术被证实是一种有效的冠状动脉血运重建策略，无论对支架内再狭窄患者还是冠状动脉小血管原发病变患者，其应用安全有效［46］。这不仅可以减低处于高凝状态癌症患者血栓形成的风险，其DAPT时长的缩短也可使得合并血小板减少症的癌症患者出血风险减小，但目前仍无针对癌症患者相关对照研究予以证实。

3.2.5 生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS） BVS可以在术后第一年内提供与DES相同的药物递送和机械支持，在未来几年内被完全吸收，从而恢复血管功能，一定程度上解决了DES晚期和极晚期支架内血栓形成及再狭窄问题。由于聚乳酸不会引起金属假象，因此置入BVS对于癌症患者将是一个有用的选择。一项纳入11例患者冠状动脉近端置入BVS的研究证实，无患者在随访期间发生重大不良心血管事件；在术后1年通过磁共振成像能够可靠地评估所有BVS置入节段的血管通畅性，而由于假象无法评估具有金属支架的节段；在1年的时间内，BVS内的发光直径保持恒定［47］。而一项Meta分析表示，在ACS患者中置入BVS，与目前广泛使用的DES相比，主要不良心血管事件发生率、死亡率（心原性死亡及全因死亡）、心肌梗死及靶病变再次血运重建发生率均相当，但是BVS组血栓事件的发生率较高［48］。虽然尚无癌症患者使用BVS的有效实验研究依据，但其“介入无置入”及可实现术后无创评估的优势未来将在癌症心脏病学中被充分利用和拓展。

3.3 CABG

尽管有研究表明，大多数情况下PCI与CABG治疗CAD生存率相似，但PCI具有更高的再次血运重建发生率［49］。CABG对于一般状况较差的中晚期癌症患者来说，手术创伤大、恢复时间长，因而血运重建首选PCI；而对于未来有机会接受手术治疗的癌症患者来说，PCI术后持续6～12个月使用DAPT仍然存在支架内血栓形成的风险，CABG可能更加安全［50］。

4 展望

特定癌症疗法的心血管系统损伤已经逐渐步入人们视野。其中涉及多种经典、靶向、免疫疗法以及放射疗法，这使许多癌症成为慢性病，癌症幸存者的CVD降低了他们的生活质量和预后。肿瘤心脏病学的目标是量化心血管不良事件的程度，检测早期阶段的心脏毒性并提供治疗方法，关注个体决策。其领域迅速扩大，但研究和临床实践仍有很大的发展空间。癌症患者的介入治疗策略在国内外仍缺乏大量临床研究和数据支持，PCI优化手段如OCT、IVUS以及FFR的应用使得介入治疗在这一特殊人群中的可行性和有效性有所提高，DCB、BVS的兴起也分别为癌症合并CAD患者行PCI开拓了新的道路，而DAPT的使用方案也随之得到进一步改善。

肿瘤心脏病学是一个正在不断探索的新领域，是解决目前人类两大主要死亡原因之间错综复杂交叉点的领域，它需要为患者在初始治疗之前、期间、特别是初始治疗后提供全面的多学科方法，提供个性化治疗，将新兴却有优势的介入手段尝试应用于不同合并症的癌症人群［39］。即使当前肿瘤心脏病学刚刚起步，但其具有非常大的进步空间和研究价值，它的深入将使得癌症合并CVD患者的诊疗程序得到规范、预后效果不断改善。