直接经皮冠状动脉介入治疗术前、术后血清心型脂肪酸结合蛋白水平与急性ST段抬高心肌梗死患者预后的相关性

刘相应　唐良秋　范文茂　张社兵　陈锦锋　梁家荣　陈云宪　陈兆基



·临床研究·

直接经皮冠状动脉介入治疗术前、术后血清心型脂肪酸结合蛋白水平与急性ST段抬高心肌梗死患者预后的相关性

刘相应唐良秋范文茂张社兵陈锦锋梁家荣陈云宪陈兆基

目的观察直接经皮冠状动脉介入治疗(pPCI)术前、术后血清心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)水平与急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者术后6个月预后的相关性。方法连续选取粤北人民医院2014年11月至2015年5月STEMI患者共77例，均于发病12 h内行pPCI术，于pPCI术前5 min内及发病后24 h检测血清H-FABP浓度。记录患者一般信息、相关检查化验结果、手术相关情况、心血管疾病危险因素等，随访术后6个月内主要不良心血管事件(MACE)发生情况。结果 (1)Pearson相关分析显示：术前血清H-FABP浓度与STEMI患者冠状动脉病变Gensini积分呈正相关(r=0.753，P<0.01)；术后血清H-FABP浓度与Gensini积分亦呈正相关(r=0.388，P<0.05)，但相关性较差；术前血清H-FABP浓度与STEMI患者心肌梗死范围(MIA)呈正相关(r=0.792，P<0.01)；术后血清H-FABP浓度与STEMI患者MIA亦呈正相关(r=0.296，P<0.01)，但相关性欠佳。(2)术前以血清H-FABP浓度=106.35 ng/ml为最佳临界值，预测STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的敏感度为92.0%，特异度为80.1%，ROC曲线下面积为0.901(95%CI0.830～0.973，P<0.01)。术后以血清H-FABP浓度=31.85 ng/ml为最佳临界值，预测STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的敏感度为88.4%，特异度为52.6%，ROC曲线下面积为0.734(95%CI0.618～0.851，P=0.002)。(3)随访6个月，共20例患者发生MACE。单因素Cox回归模型发现，术前血清H-FABP浓度(P<0.01)、术后血清H-FABP浓度(P=0.04)均为STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的危险因素。多因素Cox回归模型发现，术前血清H-FABP浓度(P=0.008)、糖尿病史(P=0.038)、心肌肌钙蛋白I峰值(P=0.006)、氨基末端B型脑钠肽前体(P=0.021)为STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的主要危险因素。结论对于行pPCI的STEMI患者，术前血清H-FABP浓度可能是其术后6个月内发生MACE的独立危险因素。

心型脂肪酸结合蛋白；急性心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗；危险因素； 预后

急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation acute myocardial infarction，STEMI)具有发病急、死亡率高、预后差的特点，是心血管疾病患者的主要死因。目前STEMI的最佳治疗方法是在发病后12 h内行直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，pPCI)。pPCI通过及时开通病变靶血管减少坏死心肌范围，从而显著改善患者预后。心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)是一种新型的心肌标志物，主要存在于心肌细胞中，具有可检出时间早，诊断敏感性高、特异性强、代谢快等特点。已有研究表明，H-FABP与急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的预后有关[1]。本研究通过观察STEMI患者pPCI术前、术后血清H-FABP水平与冠状动脉病变程度和心肌梗死范围(myocardial infarct area，MIA)的相关性，进一步探讨H-FABP与STEMI患者预后的关系。

1　对象与方法

1.1研究对象

连续选取粤北人民医院2014年11月至2015年5月STEMI患者共77例，均于发病12 h内行pPCI术，其中男48例，女29例，年龄36～75岁，平均年龄(59.03±9.34)岁。纳入标准：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[2]中STEMI的诊断标准，且发病在12 h内；(2)年龄18～75岁；(3)冠状动脉造影示梗死相关血管(infarction related artery，IRA)完全闭塞或次全闭塞；(4)患者PCI成功，且术后TIMI血流达Ⅱ级以上，且残余狭窄<20%。排除标准：(1)持续的室性心动过速、心室颤动，完全性左或右束支传导阻滞，高度怀疑主动脉夹层，肥厚型心肌病，预激综合征，起搏心律；(2)既往有静脉溶栓、心肌梗死史，PCI史，冠状动脉旁路移植术(CABG)史，慢性心力衰竭、夹层动脉瘤，严重肝、肾功能不全，骨骼肌疾病、脑梗死、恶性肿瘤病史，发病前有大量运动史；(3)未签署知情同意书者。

1.2治疗方法

所有患者确诊STEMI后均即刻给予嚼服阿司匹林和氯吡格雷各300 mg，入院由经验丰富的临床心脏病专家进行pPCI手术。全部患者桡动脉穿刺成功后经动脉鞘管注入肝素50 U/kg，支架置入前追加肝素至100 U/kg。用Judkins法行左、右冠状动脉造影以确定IRA，并以标准方法行PCI。本次手术只处理IRA，其余病变血管均不予处理。术后每12 h皮下注射低分子肝素钠5000 U，连续5～7 d。术后给予阿司匹林100 mg、每日1次，长期服用；氯吡格雷75 mg、每日1次，连续服用至少1年。他汀类调脂药、β阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药和硝酸酯类按指南规范用药。

1.3血清样本采集及H-FABP测定

所有入选患者均于pPCI术前5 min内及发病后24 h各抽取静脉血5 ml送检，采用H-FABP测定试剂盒(免疫比浊法，北京九强生物技术股份有限公司)，使用东芝TBA-2000FR全自动生化检测仪检测H-FABP，检测波长为700 nm。

1.4MIA估算

所有患者入院后即行十二导联床旁心电图检查，记录ST段抬高范围及幅度，除了aVR导联外，ST段的测量均在J点上，并精确到0.5 mm。根据最大ST段偏移的部位分为前壁、下壁梗死。当最大ST段偏移是在其他导联时，则根据ST段在前壁导联还是在下壁导联抬高得多，而决定为前壁梗死还是下壁梗死。根据Aldrich公式估算MIA。前壁梗死：MIA(%)=3×(1.5×∑ST段抬高导联数-0.4)；下壁梗死：MIA(%)=3×(0.6×∑STⅡ、Ⅲ、aVF导联抬高幅度总和+2.0)或改良法=3×(0.6×∑STⅡ、Ⅲ、aVF导联抬高幅度总和+2.0)+3×(1.5×∑其他ST段抬高导联数-0.4)。

1.5其他观察指标

患者入院时即刻完成床旁心电图检查，入院24 h内完善胆固醇、三酰甘油、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌钙蛋白I(cTnI，分别在入院时和入院后4 h、8 h、12 h、20 h、24 h检测)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、血细胞分析、肝功能、肾功能及其他常规生化检查。入院7 d后行心脏彩超检查，均由相同医师，使用相同仪器(美国GE LOGIQ E9)测量左心室射血分数(LVEF)。记录冠状动脉造影及pPCI术中的病变血管情况、球囊扩张次数、支架置入数目，术后记录IRA血流情况等。冠状动脉造影结果根据美国心脏病协会所规定的冠状动脉血管图像记分分段评价标准，采用Gensini积分系统对每支冠状动脉病变狭窄程度进行定量评定。

1.6随访

随访截止至2015年11月，随访所有STEMI患者术后6个月内主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)的发生情况。MACE包括心源性死亡、非致死性再发急性心肌梗死、心绞痛症状反复发作、脑卒中(脑出血、脑梗死)、因心力衰竭(包括急性心力衰竭或NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级)反复住院。根据所选患者术后6个月内MACE发生与否分为MACE组和非MACE组。

1.7统计学分析

2　结果

2.1MACE组和非MACE组患者的临床资料比较

随访6个月，共20例患者发生MACE事件，其中心源性死亡2例，非致死性再发急性心肌梗死3例，心绞痛症状反复发作9例，因心力衰竭反复住院6例。MACE组和非MACE组的年龄、发病至介入治疗时间、置入支架数目、胆固醇、cTnI峰值、CK-MB峰值、LVEF、血肌酸酐，性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、术后TIMI血流Ⅲ级所占比例等资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

表1　两组患者的临床资料比较

注：MACE，主要不良心血管事件；cTnI，心肌肌钙蛋白I；CK-MB，肌酸激酶同工酶；LVEF，左心室射血分数

2.2术前、术后血清H-FABP浓度变化情况

所有患者术后血清H-FABP浓度为(42.97±32.03)ng/ml，较术前[(101.36±72.50)ng/ml]显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)。术前、术后血清H-FABP浓度均显著高于正常值上限5 ng/ml。

2.3冠状动脉病变严重程度与术前、术后血清H-FABP浓度的相关性

所有患者行冠状动脉造影检查后按Gensini积分系统计算其总积分，按照积分分值进行分组，A组(14例)为0分

术前血清H-FABP浓度，A组为(43.49±29.06)ng/ml，B组为(86.68±50.47)ng/ml，C组为(144.52±82.43)ng/ml；术后血清H-FABP浓度，A组为(20.26±13.61)ng/ml，B组为(37.71±23.74)ng/ml，C组为(59.35±37.77)ng/ml。随着Gensini积分增加，术前、术后血清H-FABP浓度均显著增加，差异均有统计学意义(均P<0.05)。Pearson相关分析显示，术前血清H-FABP浓度与STEMI患者冠状动脉病变Gensini积分呈正相关(r=0.753，P<0.01)；术后血清H-FABP浓度与Gensini积分亦呈正相关(r=0.388，P<0.05)，但相关性较差。

2.4MIA与术前、术后血清H-FABP浓度的相关性

按Aldrich公式估算MIA，按MIA大小进行分组，a组(13例)为0

术前血清H-FABP浓度，a组为(52.14±38.39)ng/ml，b组为(89.87±54.00)ng/ml，c组为(132.85±84.99)ng/ml；术后血清H-FABP浓度，a组为(30.53±20.37)ng/ml，b组为(39.26±27.63)ng/ml，c组为(51.73±37.86)ng/ml。随着MIA增大，术前血清H-FABP浓度显著增加，差异有统计学意义(P<0.05)；而不同MIA分组的术后血清H-FABP浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Pearson相关分析显示，术前血清H-FABP浓度与STEMI患者MIA呈正相关(r=0.792，P<0.01)；术后血清H-FABP浓度与STEMI患者MIA亦呈正相关(r=0.296，P<0.01)，但相关性欠佳。

2.5术前、术后血清H-FABP浓度与STEMI患者行pPCI术后6个月预后的相关性

MACE组术前血清H-FABP浓度显著高于非MACE组，差异有统计学意义[(171.85±71.61)ng/ml比(76.63±54.73)ng/ml，P<0.01]。MACE组术后血清H-FABP浓度也显著高于非MACE组，差异有统计学意义[(57.44±28.28)ng/ml比(37.89±31.94)ng/ml，P=0.018]。

术前以血清H-FABP浓度=106.35 ng/ml为最佳临界值，预测STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的敏感度为92.0%，特异度为80.1%，ROC曲线下面积为0.901(95%CI0.830～0.973，P<0.01)。

术后以血清H-FABP浓度=31.85 ng/ml为最佳临界值，预测STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的敏感度为88.4%，特异度为52.6%，ROC曲线下面积为0.734(95%CI0.618～0.851，P=0.002)。

Cox生存曲线分析显示，术前、术后血清血清H-FABP水平与STEMI患者行pPCI术后的预后存在相关性，即术前血清H-FABP浓度≥106.35 ng/ml组MACE发生率显著高于术前血清H-FABP浓度<106.35 ng/ml组，差异有统计学意义[18例(62.1%，18/29)比2例(4.2%，2/48)，P<0.01]。而术后血清H-FABP浓度≥31.85 ng/ml组MACE发生率也显著高于术后血清H-FABP浓度<31.85 ng/ml组，差异有统计学意义[18例(40.0%，18/45)比2例(6.2%，2/32)，P<0.01]。

术前血清H-FABP浓度<106.35 ng/ml组，其中位无MACE事件发生时间为5.88个月，术前血清H-FABP浓度≥106.35 ng/ml组，其中位无MACE事件发生时间为3.86个月(图1)。术后血清H-FABP浓度<31.85 ng/ml组，其中位无MACE事件发生时间为5.87个月，术前血清H-FABP浓度≥31.85 ng/ml组，其中位无MACE事件发生时间为4.58个月(图2)。

MACE，主要不良心血管事件；H-FABP，心型脂肪酸结合蛋白；STEMI，ST段抬高心肌梗死；pPCI，直接经皮冠状动脉介入治疗图1　术前血清H-FABP浓度与STEMI患者行pPCI术后6个月的Cox生存曲线

MACE，主要不良心血管事件；H-FABP，心型脂肪酸结合蛋白；STEMI，ST段抬高心肌梗死；pPCI，直接经皮冠状动脉介入治疗图2　术后血清H-FABP浓度与STEMI患者行pPCI术后6个月的Cox生存曲线

2.6单因素及多因素Cox回归分析

将术前血清H-FABP浓度、术后血清H-FABP浓度分别代入单因素Cox回归模型，发现术前血清H-FABP浓度(P<0.01)、术后血清H-FABP浓度(P=0.04)均为STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的危险因素。将术前血清H-FABP浓度、术后血清H-FABP浓度以及发病至介入治疗时间、年龄、高血压病、高血脂、吸烟史、糖尿病史、LVEF、cTnI峰值、NT-proBNP等传统危险因素代入多因素Cox回归模型，经过调整校正后发现，术前血清H-FABP浓度(P=0.008)、糖尿病史(P=0.038)、cTnI峰值(P=0.006)、NT-proBNP(P=0.021)为STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的主要危险因素。

3　讨论

本研究发现，术后血清H-FABP水平较术前有明显的下降。可能原因是，pPCI术开通IRA后，心肌缺血情况得到明显改善，心肌细胞内的能量代谢开始好转，作为能量代谢过程中重要载体蛋白的血清H-FABP浓度也开始逐步下降。与此同时，心肌细胞膜的稳定性和通透性随之改善，漏出到外周血当中的血清H-FABP越来越少，且血清H-FABP经肾代谢快，24～30 h内即恢复到正常水平。这与其代谢快，检测时间窗较短的特点是相符的。研究中利用Gensini积分系统和Aldrich公式评估STEMI患者的冠状动脉病变严重程度和MIA的大小，结果显示，术后血清H-FABP浓度与冠状动脉病变严重程度及MIA相关性较差，其可能原因有：(1)pPCI手术过程使用对比剂对患者肾功能有影响[3]，在肾功能损害患者中，血清H-FABP浓度会升高；(2)PCI手术过程中不可避免的医源性损伤因素，如支架或球囊扩张堵塞细小冠状动脉分支、小血栓脱落至冠状动脉远端等，会产生医源性的心肌损害，由此导致的心肌坏死也会对术后血清H-FABP浓度产生影响[4-5]；(3)心肌再灌注损伤会导致心肌细胞膜通透性增高，通过细胞膜进入血液循环系统的血清H-FABP增多，也会使血清H-FABP浓度升高[6]。由此可知，术后血清H-FABP浓度的干扰因素较多，术后血清H-FABP最佳临界值对预测STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的特异度和敏感度值得商榷。而另一方面，统计结果显示，术前血清H-FABP浓度与冠状动脉病变严重程度存在较好的相关性，该结果与Kitamura等[7]的研究结果相似。该研究认为，血清H-FABP与ACS患者的病变血管支数和靶血管的狭窄程度密切相关。术前血清H-FABP浓度与STEMI患者MIA也有良好的相关性，这与王东生等[8]的研究结果相似。王东生等[8]发现检测IRA开通即刻时的血清H-FABP浓度可以早期准确估测首次AMI患者的MIA，血清H-FABP与MIA显著相关。Bertinchant等[9]和Aartsen等[10]的研究也有相似结果。上述分析结果显示，术前血清H-FABP浓度与冠状动脉病变严重程度及MIA相关性较好，但术后血清H-FABP浓度则与冠状动脉病变严重程度及MIA相关性较差，术后血清H-FABP浓度在AMI诊治过程中，更大价值可能在于动态观察其变化趋势，根据其变化趋势来评估临床治疗效果及预测近期、远期的预后。Matsumoto等[11]的大样本研究发现，在心肌梗死后恢复期血清H-FABP升高，可以预测AMI患者远期的死亡风险和因心力衰竭再入院的发生率。Ozdemir等[5]认为，在发生PCI术后并发症的患者当中，动态观察血清H-FABP的变化趋势可早期发现PCI术后并发症，同时也可能有助于对PCI术后的患者进行危险分层，改善高危患者的预后。不过关于PCI术后血清H-FABP浓度与AMI患者预后关系的研究不多，还有待于更进一步的探讨。

STEMI患者的预后是多因素共同作用的结果。而在众多影响因素当中，冠状动脉病变的严重程度以及MIA的大小与STEMI患者预后的相关性更加直接和密切。Gensini积分可以用于评估冠状动脉病变严重程度[12]。在STEMI发病早期，行再灌注治疗前，Aldrich公式也可用于预测MIA[13]。目前有研究表明，血清H-FABP与STEMI患者预后有关[14]。本研究通过探究pPCI术前、术后血清H-FABP与Gensini积分及MIA的相关性，发现在STEMI患者中血清H-FABP浓度，尤其是术前浓度与冠状动脉病变严重程度及MIA相关性良好。在STEMI患者中，冠状动脉病变越严重，缺血、缺氧和坏死的心肌越多，单位时间内通过细胞膜进入到外周血的血清H-FABP分子也越多，血清H-FABP浓度也会越高。换言之，血清H-FABP浓度越高，提示STEMI患者的冠状动脉病变越严重，MIA越大，预后也越差。此发现可能是血清H-FABP可以预测STEMI患者预后的病理生理学基础。而最终的统计学分析结果也显示，术前血清H-FABP浓度是评估STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的主要危险因素。

综上所述，术前血清H-FABP浓度可能是STEMI患者行pPCI术后6个月内发生MACE的独立危险因素。但由于本研究的随访周期不够长、样本例数不足，关于pPCI术前、术后血清H-FABP浓度在预测STEMI患者预后方面的价值，仍需设计更科学、样本例数更大、随访周期更长的临床试验进一步验证。

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Relationship between serum heart-type fatty acid binding protein levels before and after primary percutaneous coronary intervention and prognosis of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction

LIU Xiang-ying, TANG Liang-qiu, FAN Wen-mao, ZHANG She-bing, CHEN Jin-feng, LIANG Jia-rong, CHEN Yun-xian, CHEN Zhao-ji.

Department of Cardiology, Yuebei People′s Hospital, Shaoguan 512000, China Corresponding author: LIU Xiang-ying, Email：ybliuxy@163.com

ObjectiveTo observe the relationship between serum H-FABP levels before and after pPCI and the severity of coronary artery lesions and preoperative myocardial infarction area, and to further investigate the relationship between H-FABP levels and prognosis of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. MethodsBlood samples of 77 patients admitted for ST-segment elevation acute myocardial infarction between November 2014 to May 2015 were taken before pPCI and 24 hours after symptoms onset for measurment of serum H-FABP levels. All patients received pPCI within 12 hours of symptoms onset. Severity of coronary artery lesions were evaluated by using Gensini scoring system. According to the Gensini score from low to high, all patients were divided into different groups. Myocardial infarction areas (MIA) were estimated by using Aldrich formula．Subgroup analysis was also performed among patients with different MIA. Demographic characteristics, laboratory results, procedural information and cardiovascular risk factors were recorded. Major adverse cardiovascular events (MACE) were followed up and recorded for 6 months after pPCI. ResultsSerum levels of H-FABP before and after pPCI were significantly elevated than the upper normal limit (5 ng/ml) with statical difference [(101.36±72.50)ng/mlvs.(42.97±32.03)ng/ml，P<0.01]. Serum level of H-FABP before and after pPCI were elevated direct proportionally as Gensini scores increased (P<0.05). Correlation analysis indicated that serum levels of H-FABP before pPCI was positively correlated with Gensini score before (r=0.753，P<0.01) and after pPCI (r=0.388，P<0.05). Serum levels of H-FABP before pPCI were elevated in different groups as MIA increased (P<0.05), but no significant differences in serum level of H-FABP after pPCI were observed among different groups of MIA (P>0.05). Correlation analysis indicated that serum levels of H-FABP was positively correlated with MIA before (r=0.792，P<0.01) and after pPCI (r=0.296，P<0.05). Cutoff value of H-FABP before pPCI of 106.35 ng/ml (with sensitivity of 92.0% and specificity of 80.1%) was found to be best for predicting MACE in 6 months after pPCI. During the follow-up period of 6 months, 20 cases of MACE were recorded. Univariate Cox regression analysis showed that serum concentration of H-FABP before pPCI (P<0.01) and serum level of H-FABP after pPCI (P=0.04) were the independent risk factors of MACE within 6 months. Multivariate Cox regression analysis found that the serum level of H-FABP before pPCI (P=0.008), diabetes (P<0.038), peak of cTnI (P=0.006) and NT-proBNP (P=0.021)were major risk factors of MACE. ConclusionsSerum concentration of H-FABP before pPCI is found to be an independent risk factor of MACE within 6 months in STEMI patients treated with pPCI.

Heart-type fatty acid binding protein;Acute myocardial infarction;Percutaneous coronary intervention;Risk factors;Prognosis

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.08.003

512000 广东韶关，粤北人民医院心血管内科

刘相应，Email：ybliuxy@163.com

R541.4

2016-02-27)