异环磷酰胺联合多西紫杉醇+顺铂治疗复发难治性骨肉瘤的效果及安全性

张松勤，井小会，赵广辉，潘秀琴

平顶山市第一人民医院1 骨科，2 肿瘤科，河南 平顶山4670000

骨肉瘤多发生于四肢长骨干骺端，属于恶性骨肿瘤，好发于青少年人群。骨肉瘤由于原始骨形成间充质组织，进而在恶性增殖的梭形细胞所发展的类骨质及不成熟骨造成。骨肉瘤早期多表现为疼痛，但为间断性；随着病情的不断发展及恶化，逐渐转变为持续性且难以忍受的疼痛，严重影响肢体功能。骨肉瘤易发生转移且转移率极高，多数转移至肺，少数患者可转移至脑、肾等主要器官。病情发展迅速，多数骨肉瘤患者确诊时，就已转移至肺，进展为难治性骨肉瘤。手术是早期骨肉瘤的常见治疗方法，虽然可以抑制病情进展，但由会严重影响患者的机体功能，术后生存率较低，预后较差，严重影响患者的生活质量。目前，临床主要采用手术联合化疗治疗复发难治性骨肉瘤，可有效控制病情进展，进一步提高患者的生存率。异环磷酰胺属于烷化剂，在体外无活性，在体内可发挥良好的抗肿瘤作用，常用于肺癌、乳腺瘤及恶性淋巴瘤的治疗。延缓骨肉瘤进展是改善患者病情的关键，通过抑制肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor，TSGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，能够阻断肿瘤新生血管生成。大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）及erb-b2受体酪氨酸激酶3（erb-b2 receptor tyrosine kinase 3，ERBB3）作为恶性肿瘤的相关基因，与骨肉瘤进展密切相关。本研究探讨异环磷酰胺联合多西紫杉醇+顺铂（DP）方案在复发难治性骨肉瘤中的应用效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2020年9月平顶山市第一人民医院收治的复发难治性骨肉瘤患者。纳入标准：①经穿刺病理学检查确诊为骨肉瘤；②均为二线化疗失败后的复发患者（定义为难治性骨肉瘤）；③影像学检查发现，除原发灶外，还存在转移灶，并已侵犯实质性脏器。排除标准：①合并心功能不全；②合并严重疾病无法接受治疗；③合并精神类疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入98例复发难治性骨肉瘤患者，根据治疗方式分为一般化疗组和异环磷酰胺组，每组49例。一般化疗组中男25例，女24例；年龄20～41岁；平均体重（72.85±8.55）kg；病程：﹤6年30例，≥6年19例；肿瘤部位：胫骨14例，腓骨10例，尺骨9例，股骨16例。异环磷酰胺组中男26例，女23 例；年龄19～42 岁；平均体重（71.23±8.76）kg；病程：﹤6 年29 例，≥6 年20 例；肿瘤部位：胫骨15例，腓骨11 例，尺骨10 例，股骨13 例。两组患者性别、年龄和体重等临床特征比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

一般化疗组患者接受DP 方案化疗，DP 方案：第1～8 天，多西紫杉醇75 mg/m静脉滴注，第8 天，卡铂0.3～0.4 g/m静脉滴注，3～4 周为1 个周期，共治疗4 个周期。异环磷酰胺组患者接受异环磷酰胺联合DP方案化疗，DP方案与一般化疗组相同，化疗结束后3 周，将异环磷酰胺250 mg 加入至500 ml生理盐水中静脉滴注，连续给药5 天为1 个周期，治疗4 个周期。

1.3 观察指标和评价标准

1.3.1 肿瘤标志物 治疗前和治疗后第1 天，抽取两组患者的清晨空腹外周静脉血3 ml，双抗体夹心酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血 清TSGF、VEGF、RAS 及ERBB3 水平，操作步骤均严格按照说明书进行。

1.3.2 肢体功能状态 治疗前后，采用Harris 评分量表评估两组患者的肢体功能状态，包括关节疼痛、关节活动、关节功能及下肢畸形，总分100 分，评分越高肢体功能越好。

1.3.3 睡眠质量 治疗前后，采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index,PSQI）评估两组患者的睡眠质量，共包括24 个条目，每个条目评分为0～3 分，评分与睡眠质量呈反比，评分越高则表示睡眠质量越差。

1.3.4 临床疗效 治疗后，评估两组患者的临床疗效：完全缓解，病灶局部疼痛减轻或消失，肿瘤表面皮肤水肿消退，静脉扩张减轻，肿瘤体积变小，关节活动度增加；部分缓解，疼痛减轻不明显，皮肤水肿消退较小，肿瘤体积减小不明显；稳定，疼痛未增加，肿瘤表面水肿程度未严重，肿瘤体积没有增加；进展，疼痛未减轻，肿瘤水肿程度进一步加重，肿瘤进一步进展。治疗总有效率（%）=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.3.5 不良反应 比较两组患者治疗期间不良反应发生情况，主要包括骨髓反应、消化道反应和肝肾功能等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者TSGF、VEGF、RAS、ERBB3水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。治疗后，两组患者TSGF、VEGF、RAS、ERBB3 水平均低于本组治疗前，且异环磷酰胺组患者TSGF、VEGF、RAS、ERBB3 水平均低于一般化疗组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.2 肢体功能状态的比较

治疗前，一般化疗组患者Harris 评分为（56.47±5.42）分，与异环磷酰胺组患者的（55.86±5.31）分比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05）。治疗后，一般化疗组和异环磷酰胺组患者的Harris 评分分别为（71.25±7.22）分、（86.73±8.54）分，均明显高于本组治疗前，差异均有统计学意义（

t

=11.460、21.490，

P

﹤0.01）；且异环磷酰胺组患者的Harris 评分明显高于一般化疗组，差异有统计学意义（

t

=9.690，

P

﹤0.01）。

2.3 睡眠质量的比较

治疗前，一般化疗组患者PSQI 评分为（18.47±1.82）分，与异环磷酰胺组患者的（17.85±1.78）分比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05）。治疗后，一般化疗组和异环磷酰胺组患者的PSQI 评分分别为（11.74±1.81）分、（7.32±0.72）分，均明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义（

t

=18.460、38.790，

P

﹤0.01）；且异环磷酰胺组患者的PSQI 评分明显低于一般化疗组，差异有统计学意义（

t

=15.880，

P

﹤0.01）。

2.4 临床疗效的比较

异环磷酰胺组患者的治疗有效率为46.94%（23/49），高于一般化疗组患者的22.45%（11/49），差异有统计学意义（

χ

=6.485，

P

=0.011）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.5 不良反应发生情况的比较

异环磷酰胺组患者的不良反应总发生率为6.12%（3/49），明显低于一般化疗组患者的28.57%（14/49），差异有统计学意义（

χ

=8.611，

P

=0.003）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

骨肿瘤发生于骨部位，且多数患者为较隐匿的单发病灶。手术及放疗对多数骨肉瘤患者的效果较好，但对复发难治性骨肿瘤的治疗效果并不理想。常见的化疗药物，如多柔比星、氨甲蝶呤等，长期使用不良反应明显，多柔比星过量或长期使用，会加重心脏毒性，氨甲喋呤长期使用可能出现口腔黏膜炎或重要器官损伤。异环磷酰胺在抗肿瘤治疗中，对肿瘤的抑制作用较好，抗肿瘤效果明显。杨玥和陈澜采用脂质体多柔比星联合异环磷酰胺治疗骨肉瘤，肿瘤抑制效果显著。

VEGF属于多肽因子，具有糖基化分泌性，可促进肿瘤新生血管生成。VEGF 与其受体结合时，可促进肿瘤细胞增殖，增加血管通透性。相关研究显示，肿瘤生长速度越快，患者的血清VEGF水平越高，表明VEGF水平与肿瘤生长密切相关。血清TSGF 由肿瘤细胞分泌，可导致病情恶化，可促进肿瘤新生血管生成及肿瘤细胞增殖。相关研究表明，肿瘤细胞增殖越迅速，患者的血清TSGF水平越高。本研究结果显示，接受异环磷酰胺联合DP 方案治疗的复发难治性骨肉瘤患者，血清TSGF、VEGF 水平均较低，表明异环磷酰胺联合DP 方案治疗复发难治性骨肉瘤效果明显，可有效抑制肿瘤细胞增殖，控制病情。

若治疗不及时，骨肉瘤患者的病情会急剧恶化，RAS、ERBB3 的表达是骨肉瘤进展的关键因素。

RAS

、

ERBB3

作为恶性肿瘤相关基因，RAS 激活后可导致多种组织器官发生癌变，如肾、肺、膀胱等，相关研究显示，骨肉瘤的病理及预后与血清RAS 水平密切相关，对骨肉瘤病情进展有重要的预测作用。ERBB3 为ErbB 受体家族成员，为Ⅰ型酪氨酸激酶，ERBB3 过表达预示骨肉瘤的病情进展，是病情恶化的关键因素。血清RAS 及ERBB3 水平可判断骨肉瘤患者治疗效果且可作为潜在的生物标志物。本研究结果显示，复发难治性骨肉瘤患者接受异环磷酰胺联合DP 方案治疗后，血清RAS、ERBB3 水平均降低，表明异环磷酰胺联合DP 方案可明显抑制复发难治性骨肉瘤细胞的发生发展，防止病情恶化。

肢体功能的恢复可有效降低骨肉瘤患者的复发率，良好的心理状态可有效提高患者对肢体训练的积极性，心理状态是顺利进行肢体训练的重要因素。肢体功能无法有效恢复，可严重影响治疗效果。睡眠障碍与心理状态密切相关，压力过大及不良情绪均会影响患者的睡眠质量。提高睡眠质量的关键是控制患者的临床症状，改善不良心理情绪。本研究结果显示，接受异环磷酰胺联合DP 方案治疗的复发难治性骨肉瘤患者，Harris 评分较高，PSQI 评分较低，表明异环磷酰胺联合DP 方案可促进复发难治性骨肉瘤患者肢体功能的恢复，有效提高睡眠质量。

综上所述，异环磷酰胺联合DP 方案治疗复发难治性骨肉瘤，可有效抑制肿瘤细胞发展，控制病情，促进肢体功能恢复，改善睡眠质量。