时间:2024-07-29
朱勒德斯·哈汗,刘文胜
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院头颈外科,北京100021
喉返神经(recurrent laryngeal nerve,RLN)因与甲状腺组织密切毗邻,是甲状腺癌被膜外侵犯最易累及的组织之一。RLN功能的完整性影响声带的正常活动,从而影响发声、吞咽、呼吸等功能。肿瘤的完整切除与受侵RLN功能的保留一直存在争议。因此受侵RLN的处理需要多方面因素的综合考量,是甲状腺癌治疗的重点与难点。术前临床信息、声带及嗓音功能、患者意愿、对术中神经监测的结果和不同程度受侵神经的判断均是优化处理受侵RLN时需要纳入的评估因素。本文对甲状腺癌侵犯RLN处理方法的研究进展进行综述。
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,近年来其发病率呈明显上升趋势。虽然甲状腺癌中90%以上为分化型甲状腺癌,预后较好,但甲状腺癌局部侵犯并不少见。分化型甲状腺癌中,13%的患者会出现局部侵犯。其中RLN作为仅次于带状肌的最易受侵的结构,侵犯率可达33%~61%。显微镜下可发现RLN由大量神经周围结缔组织(78%~82%)和少量(18%~22%)神经纤维组成。有研究者将肿瘤侵犯神经定义为肿瘤细胞贴近神经并包绕至少33%的神经周径或穿透神经外膜侵入神经组织中。根据肿瘤侵犯RLN的程度可将其分为3类:①肿瘤贴近RLN,侵犯神经周围结缔组织,未侵及神经外膜;②肿瘤侵犯神经外膜;③肿瘤突破神经外膜,侵犯延伸至神经束膜和神经内膜。RLN可因肿瘤侵犯程度的不同呈现出不同的神经功能状态,这为判断RLN是否受侵犯增加了难度,却也为受侵神经功能的保留提供了可能。
术前评估甲状腺癌侵犯RLN的风险可为术中受侵神经的处理提供良好的指导,并对可能出现的术后声音嘶哑作出预判,以提前告知患者。但目前对于RLN受侵的术前评估,并无完善的评估手段。
声音嘶哑、声带麻痹(vocal cord paralysis,VCP)是RLN受侵的主要症状和体征。VCP会产生声音嘶哑、音色音质变化等嗓音症状,然而嗓音症状与客观声带功能之间存在差异。约50%以上的VCP没有嗓音症状,亦有研究证实仅33%伴有VCP的甲状腺癌患者出现嗓音症状。因此仅靠嗓音症状预测神经受侵与否并不可靠,术前喉镜检查十分必要。《甲状腺癌诊疗规范(2018年版)》指出,所有甲状腺癌患者术前均应常规进行声带活动功能的评估。目前评估声带功能最常用的检查方法为间接喉镜和纤维喉镜,近年来有研究证明利用经皮喉部超声亦可以观察声带活动,评估声带功能,兼具操作简易和患者耐受度高的优点。但此检查的准确性受多方面因素的影响,患者甲状软骨结构的差异及甲状软骨钙化均会影响对声带功能的判断,仅可作为喉镜检查的备选和补充手段。甲状腺癌患者术前出现VCP高度提示RLN受侵,有研究证明VCP预测RLN受侵的灵敏度为76%,特异度为100%。VCP尚需排除喉外肿瘤及占位性病变、医源性损伤、特发性病因以及其他病因。
由于没有显示RLN的影像学检查手段,因此对其受侵的术前评估手段较少。没有VCP并不能说明无RLN侵犯,Kamani等研究发现,45%的RLN受侵患者术前声带功能良好。研究证实老年、肿瘤体积较大、淋巴结转移以及侵袭性的组织学类型增加了甲状腺癌局部侵袭的风险。侵袭性的组织学类型包括局部进展或复发的分化型甲状腺癌、髓样癌及所有的未分化癌。RLN可以被毗邻的甲状腺肿瘤组织直接侵犯,也可被转移的淋巴结侵犯。因此在处理具有以下因素的患者时需考虑存在RLN受侵的可能性:肿瘤体积较大、侵袭性的组织学类型、肿瘤位于甲状腺背侧并突破甲状腺被膜、中央区转移淋巴结大而多等。影像学检查可以提供重要的相关信息。超声检查不仅可以对肿瘤的良恶性进行初步判断,也能够对肿瘤的大小、位置、局部侵犯程度、淋巴结转移情况进行评估。增强CT能够对肿瘤侵袭的范围及肿瘤与周围结构之间的关系做出更准确和清晰的定位,为术者制订手术方案提供重要参考。MRI可通过显示气管食管沟脂肪组织少或消失来提示RLN受累,但受限于肿瘤的体积及神经受侵的位置。影像学证据提示对于RLN有受侵风险的甲状腺癌患者,术前结合声带功能检查十分必要。
即使术前评估能够给术者提供RLN相关的侵犯信息,但除伴有VCP,其他信息均不能反映RLN的侵犯程度,需要与术中评估结合才能准确了解受侵RLN的结构与功能状态。手术中直视下对肿瘤侵犯神经的程度进行评估,对手术方案的选择非常重要。肿瘤压迫、粘连、包裹和侵犯均应采取不同的手术方式。并且RLN功能的存在与否也影响手术方式的选择,其功能的存在与否是视觉所不能看到的,应结合术前VCP和术中神经功能监测。术中神经监测技术(intraoperative neurophysiological monitoring,IONM)是通过应用各种神经电生理技术,实时监测手术中“危险”神经功能状态来达到功能监测的效果。
对于术前评估具有RLN受侵可能的患者,均需要与其讨论RLN功能丧失、VCP、声音嘶哑甚至气管切开的风险,需要充分向患者解释受侵神经保留及切除的利弊。切除受侵RLN会导致声音嘶哑、呛咳甚至吞咽困难等多种症状,保留神经则可能伴随后续较为频繁的随访以及肿瘤复发的风险,但保留RLN的患者术后也可能产生嗓音上的变化,且会对嗓音相关生活质量造成影响。职业用声者对语音功能的期待,可在一定程度上影响术者对受侵RLN的处理决策。术前应尽可能明确疾病的预后,对患者的年龄、职业、对语音功能的期望值、手术策略的意愿进行了解,为术中优化处理神经做出更合理且充分的准备。
肿瘤的外科治疗理念提倡完整、整块切除肿瘤。随着肿瘤治疗技术及研究的不断更新,在不影响手术效果的前提下尽可能保留器官功能已成为目前普遍提倡的治疗理念。由于分化型甲状腺癌进展缓慢,自然病程长,预后好,因此,对其手术切除也相对保守,更加注重功能保全。
RLN受肿瘤压迫或粘连时,剥离并保留神经已成为共识,不影响治疗效果。术前已出现VCP,术中RLN功能已丧失时,剥离并保留受侵神经对功能恢复已无意义,因此手术切除受侵神经也无异议。但对于肿瘤侵犯神经或已包裹神经,术前声带功能正常的情况,如何处理RLN,目前仍存在争议。
术前声带功能正常、肿瘤侵犯神经周围结缔组织时,术者应寻找可能的间隙完整剥离受侵神经,清除肿瘤。术前声带功能正常、肿瘤侵及神经外膜时,放大镜下削除肿瘤组织至肉眼下肿瘤清除以保留神经被证明是可行的。Kihara等、Lang等、Miyamaru等有关RLN受侵患者的研究均证实削除肿瘤组织保留神经可在不影响手术效果的前提下保留优于受侵RLN切除组患者的嗓音功能,提高患者的生活质量。术前声带功能正常、肿瘤突破神经外膜并侵犯神经束膜和神经内膜时,实现削除肿瘤组织达到肉眼下清除较为困难。有学者认为此时仍可以选择保留神经,尽可能地削除肿瘤组织,残存少量肿瘤于神经表面,术后辅助治疗可达到残余病灶的局部控制。大量的研究就削除这一概念进行研究和验证,即在RLN上尽可能削除受侵肿瘤组织而保留神经。Falk和McCaffrey对24例RLN受侵患者进行长期的术后随访发现,削除肿瘤保留RLN对患者的预后无影响。Kim等研究纳入74例RLN受侵患者,随访长达10年,发现是否切除神经对患者预后无显著影响。研究表明分化型甲状腺癌预后良好且RLN功能非常重要,对患者术后的生存质量具有重要影响,建议尽可能予以保留。但这一观点仍存在争议,甲状腺癌局部侵犯是影响患者术后复发以及预后的重要因素。一项纳入298例甲状腺癌局部侵犯但不限于RLN患者的研究显示,局部侵犯不仅会增加患者的术后复发率,也会显著增加病死率。Shin等研究亦证实,甲状腺癌局部侵犯患者的术后复发风险可达局部未侵犯患者的7倍。然而有学者提出影响患者术后复发率及预后的并非受侵犯的RLN。Lee等一项关于甲状腺癌局部仅侵犯RLN的研究证实,保留受侵神经,术后对可能存在的残存肿瘤进行高剂量碘放射治疗,不仅对患者预后无影响,亦不影响患者的无病生存率。
对于不能保留的RLN,切除之后修复的必要性及修复方法也存在争议。既往认为,RLN由外展和内收的两种神经束组成,神经的吻合修复不能恢复声带的正常运动,而发声质量可以通过对侧声带的代偿得以恢复,因此认为RLN的修复没有意义。但越来越多的研究表明,尽管声带的正常生理运动无法恢复,但RLN修复可以保持声带的张力,对发声质量的改善非常重要。
RLN修复方法包括RLN端端吻合、转移邻近神经吻合、桥接吻合等方式。端端吻合是最简单易行的方法,并且不会牺牲其他神经的功能。但以往的观点认为RLN直接端端吻合会因为神经的错位生长,导致联带运动,使声带固定甚至矛盾运动,发生喉痉挛危险。但大量的研究表明,完全的错位生长只存在于理论中,正如没有完全的对位生长一样。RLN端端吻合尽管不能恢复声带运动,但可以有效恢复患者的发声质量,并不存在矛盾运动。很多学者采用邻近神经转移与RLN远端吻合进行修复,包括耳大神经、膈神经、颈袢等。因颈袢损伤后影响不大,且其具有直径与RLN匹配、位置毗邻等优点,成为最常使用的RLN神经修复术。有研究证明,96%的行单侧颈袢-RLN吻合术的患者术后嗓音可恢复正常或接近正常。但转移邻近神经进行修复会增加供体神经的功能损失,应结合患者自身情况适时选择。游离神经植入术为RLN远近残端缺损较长、吻合张力过高时,两断端间移植一段异位神经的神经修复术。但此种神经修复术再生神经纤维需通过两个神经吻合口,因而到达喉内肌的神经纤维减少,影响手术效果。
RLN的缺损长度是影响上述修复方法选择的因素之一,过度的张力会影响修复效果,一般建议无张力下完成修复。RLN缺损部位也会影响神经的修复。RLN入喉处的缺损因不能明确神经的远端,故无法进行神经吻合修复。因神经植入术及神经肌蒂植入术不影响原位神经恢复喉功能的可能,有学者提出对此可应用神经植入或神经肌蒂植入术。但由于植入的神经或神经肌蒂所形成的再生轴突在肌肉中行走距离有限,神经再生困难,效果均不如颈袢-RLN吻合术,往往需要联合其他术式如声带内移手术等,以达到手术效果。
术中神经监测主要有两个目的:一个是帮助寻找、解剖、保护RLN,另一个是判断神经的功能。肿瘤外侵会影响RLN的解剖定位,借助IONM有利于解剖和保护RLN。一项研究表明,仅16%的RLN损伤能够被视觉发现并进行处理。IONM不仅能够快速区分神经组织与非神经组织,有利于进行神经解剖,也能够提供术中可能发生的损伤及损伤部位等信息,并对术后神经功能进行预测。国际神经监测研究小组(International Neural Monitoring Study Group,INMSG)最新指南中建议,在解剖分离RLN的过程中监测神经信号,若神经肌电信号振幅改变,突然出现不良肌电信号,则意味着即将发生神经损伤相关事件,术者应立即停止当下操作。研究证实,术者在接下来的40~60 s内停止操作后,70%~80%的不良肌电信号可以恢复。若神经信号消失,提示较高的神经损伤风险。暂停操作后20 min内信号未能恢复到最低限,提示VCP发生。对于受压或肿瘤粘连的神经,其在解剖过程中受到的刺激和损伤重于正常的神经解剖,因此最终神经结构的完整性与功能是否完好无法划等号,IONM可对神经功能进行监测,减少损伤,确认神经功能的完好与否。肿瘤削除的目的也是保全神经功能,IONM有利于控制削除程度和评估神经功能。在患侧神经功能丧失的情况下,对侧RLN功能的保护更为重要。双侧RLN麻痹存在窒息的风险,IONM可提高RLN的功能保留率,并确认RLN的功能状态,便于术中决定是否行气管切开。
RLN受侵的处理是甲状腺癌治疗中的一个重点问题,特别是分化型甲状腺癌,既要强调肿瘤切除的彻底性,又要最大限度地保留RLN的功能。为了能够建立更理想的受侵RLN处理方法,很多研究都进行了相关探索。有研究甚至推出了基于远处转移、年龄、肿瘤是否完全切除、腺外侵犯及肿瘤大小(metastasis,age,completeness of resection,invasion,size;MACIS)评分的术中管理新算法,在快速削除肿瘤的前提下保留神经。然而没有一种确切的“算法”可以独立用于制订受侵神经处理的方法,均需通过术前、术中各类信息的全面评估、相互取舍,对受侵犯的RLN进行细致的个性化处理,以期在不影响手术效果的前提下提高患者术后的生活质量,使更多的患者受益。
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