肺癌危险因素及早期筛查方法研究进展

裴艳丽，许建名，徐冰凌，汲阳，杨芳芳

香港大学深圳医院呼吸内科，广东 深圳3250000

肺癌是严重危害人类健康的主要公共卫生问题之一。近年来，其发病率呈逐年上升趋势，已居世界恶性肿瘤发病率首位[1]。对于早期肺癌，肺癌根治术为患者提供了治愈机会，患者往往有良好的预后[2]。但早期肺癌在临床中无症状难以被发现，超过80%的肺癌患者错过了治疗的最佳时间[3]。在肺癌早期筛查中，肺孤立性结节作为肺癌主要早期征兆之一，对其进行及时的检测诊断对患者早期肺癌的筛查具有重要意义[4]。但早期肺部结节微小，筛查有较大难度。近年来随着各种肿瘤血清标志物及临床预测模型的发现，为肺癌患者的诊断及预后评估开辟了新的道路。

1 危险因素

1.1 吸烟、环境、职业及精神心理

吸烟是全球健康问题，也是肺癌盛行的主要危险因素。Hjelmborg等[5]的研究指出肺癌发生风险与吸烟数量的平方呈正比。同时，Rocco等[6]指出，吸烟是肺癌的重要危险因素，戒烟具有重大的公共卫生学意义。固体废物、生物燃料（如煤炭和木柴）消耗所释放的颗粒物和一氧化碳等均可增加肺癌的风险[7-8]。目前，国际癌症研究机构已经确定铝、砷、石棉、焦炭和煤气等12个职业性接触因素对人肺有致癌作用[9]。此外，Xu等[10]进行了Meta分析显示中国人群肺癌发生风险与A型性格、精神心理状况直接相关，而新鲜蔬菜、水果、体育锻炼以及饮茶是肺癌发病的保护因素。

1.2 气道疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）亦是由吸烟引起的全球最致命的疾病健康问题。COPD与肺癌具有相同的潜在倾向性：高病死率、常见的危险因素以及潜在的共同炎症过程[11]。COPD的气流受限、肺气肿以及急性加重的严重程度是预测肺癌的独立危险因素，在未来的肺癌筛查中，应考虑到这些风险因素[12-13]。方芳等[14]发现，COPD会降低非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体和间变淋巴瘤激酶驱动基因突变发生率，从而影响患者病情发展。Ilie等[15]采用ISET筛选富集技术检测了245例无癌症患者的循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），通过细胞形态学分析鉴定CTC，并通过研究其上皮和间质标志物的表达确定其特征。在COPD患者中可以检测到CTC，但临床目前无法检测到肺癌，于是该研究提出监测“哨点”CTC阳性COPD患者可能有助于肺癌的早期诊断。

1.3 气道微生物状态

随着对生物系统的“高通量”认识的出现，宿主基因组与微生物群落的相互作用正成为人类疾病研究的焦点[16]。Yan等[17]研究证实唾液微生物群与肺癌之间的联系，指出肺癌患者唾液中嗜二氧化碳嗜细胞菌和韦永氏球菌属的水平明显升高，这两种生物组合可能区分鳞状细胞癌和腺癌，可能是肺癌检测潜在的生物标志物。Lee等[18]研究发现，肺癌患者厚壁菌门、TM7门以及韦荣球菌属和巨球形菌属显著富集；其中，提示巨球形菌和韦荣球菌具有作为预测肺癌生物标志物的潜力。钱盼盼等[19]则提出，微生物在肿瘤发生、发展的过程中起到关键作用。总之，肺微生物群变化影响着肺癌发生发展。

1.4 遗传易感性

遗传易感性在肿瘤发病机制中扮演着重要的角色，肺癌的发生具有家族聚集倾向。Lin等[20]的一项临床研究报告指出，肺癌家族史或其他癌症家族史会增加肺癌发生的风险；其中女性亲属的家族癌症史是肺癌发生的一个强有力的预测因子。

2 肺结节的影像学特征

鉴于影像学在早期肺癌诊断中扮演着重要的角色，2011年国际癌症研究协会（theInternational Association for Study of Cancer，IASLC）、美国胸科协会（American Thoracic Society，ATS）以及欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）联合发表的关于肺腺癌分类标准中特别强调了影像学的临床应用以及与多学科领域的整合；因此，临床掌握结节特定的影像学形态学特征有助于鉴别病灶的性质。

2.1 胸部计算机断层扫描（CT）表现

2.1.1 肺结节的位置分布 肺结节定位在良恶性结节的鉴别方面有着重要的作用。Horeweg等[21]分析指出，肺腺癌主要分布在肺的外围和胸膜附近，而鳞状细胞癌主要分布于肺的中央或中间区域。肺叶间裂结节（perifissural nodule，PFN）是邻近肺裂周围的肺部结节[22]。McWilliams等[23]研究均证实PFN恶性风险非常低，可能不需要胸部CT进行随访。2017年Fleischner指南补充说明处于叶间裂比邻的非PFN，不符合PFN的形态特点，有恶性风险需要随访[24]。可见，PFN的生长速率可能不是恶性肿瘤的预测指标；但也应该认识到上述研究缺少组织病理的证实，具有一定的局限性。

2.1.2 肺结节大小、体积的变化 结节直径的大小和结节体积倍增时间（volume doubling time，VDT）是胸部CT评价良恶性结节的重要指标。Horeweg等[25]的前瞻性研究结果显示结节直径＜5 mm、体积＜100 mm³以及VDT＞600天的肺癌发生率分别为0.4%、0.6%、0.8%；直径5～10 mm、体积100～300 mm³以及VDT为400～600天的肺癌发生率分别为1.3%、2.4%、4.0%；直径＞10 mm、体积＞300 mm³以及VDT＜400天的肺癌发生率分别为15.2%、16.9%、9.9%。结节直径越大、VDT越短，肺癌的发生风险越高。在早期肺癌筛查中应考虑到这些因素。

2.2 结节密度、形态

2.2.1 密度Hasegawa等[26]研究揭示，部分实性结节VDT为457天，恶性风险为63%，磨玻璃样结节VDT为813天，恶性风险为18%，实性结节VDT为149天，恶性风险为7%。磨玻璃样结节和部分实性结节VDT较长，且磨玻璃样结节VDT明显长于部分实性结节和实性结节，其本质反映肿瘤细胞的惰性生长，当原位癌向微浸润进展或演化时，肿瘤细胞侵袭性病程明显加快，患者生存率明显下降。总之，对T0期肺癌早发现、早诊断、早治疗具有非常重要的临床意义。

2.2.2 形态 ①边缘：肺结节边缘粗糙、不光滑，出现毛刺和分叶形成，恶性风险较高，提示肿瘤细胞的侵袭性和不均匀生长[27-28]。②晕征：部分实性结节周围伴有磨玻璃密度影，是肿瘤细胞沿着肺泡壁局部扩散或贴壁样生长模式，尚未有细胞基质和血管的浸润[29]。③钙化：临床上，弥漫性散在大片状钙化、中心性钙化、多环形钙化或爆米花样钙化多提示良性病变；而点状钙化、偏心性或边缘性钙化多提示恶性病变可能[30]。④空洞：Guo等[31]研究指出，厚壁空洞中内壁光滑、外壁不规则以及空洞内壁和外壁均不光滑、不规则、不均匀一致多见于肺部恶性肿瘤可能；厚壁空洞内壁和外壁均光滑、空洞内壁外壁均不光滑但是规则和均匀一致多考虑肺结核性空洞可能。⑤胸膜凹陷：该影像学特征在浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）中发生率明显高于微浸润腺癌（microinvasive adenocarcinoma，MIA）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可能是浸润性腺癌的预测因子[32]。⑥支气管充气征：Qiang等[33]关于恶性肺结节与支气管之间的关系研究中指出，在恶性结节中多见于支气管突然被SPN截断或进入SPN内呈锥形中断，以及支气管紧贴SPN边缘走形，且管腔形态正常；而在良性结节中更常见支气管被SPN取代，管腔狭窄。⑦囊性空腔：Mascalchi等[34]研究提出囊腔形态不同，肺结节恶性风险不同，囊壁增厚或囊腔内、囊腔外结节体积增大，需考虑肺癌的可能性。望云等[35]也提出囊腔内壁不规整、腔内分隔及血管穿行是诊断囊腔型肺癌的重要征象。

2.3 肺结节与周围血管的关系

新生血管是恶性肿瘤浸润生长所必须的条件，其本质反映了肿瘤生物学由惰性休息状态向恶性化和侵袭性方向进展[36]。Gao等[37]指出，肺组织病理MIA中多见于完整的血管穿过GGN；IAC中最常见于GGN内血管扭曲、僵硬、扩张以及更为复杂的血管系统。简之，异常血管形态在恶性结节中较为常见，恶性程度较高。Han等[38]研究也揭示了血管集束征的程度与肺癌分期相关。I期肺癌未见血管向肿瘤集中，或可见正常的血管形态及走行方向经过瘤体；Ⅱ期和Ⅲa期肺癌支气管血管集束征的出现率呈增长趋势；Ⅲb期和Ⅳ期肺癌均见至少2条血管甚至4条以上血管向肿瘤集中。该影像学特征的程度间接预示肺癌的恶性程度和预后。

2.4 18氟-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射断层成像/计算机断层扫 描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）表现

2013年美国胸科医师协会关于SPN行PET/CT检查的指征做了相关的介绍[39]。18F-FDG PET/CT应用于SPN的常用诊断方法有二分法（根据病灶的18F-FDG摄取是否高于纵隔血池鉴别良恶性）和最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）阈值法（根据病灶的SUVmax是否大于2.5鉴别良恶性）。

3 血清蛋白生物标志物

在肺癌筛查体系中，虽然影像学检查发挥重要的作用，但仍然存在漏诊或过度诊断等问题。随着分子生物学检测技术的快速发展，一些生物标志物不断被发现，并弥补影像学筛查的不足和局限。

3.1 肺癌自身抗体

在肺癌早期，人体自身的免疫系统能够识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，然后发动抗原特异性免疫反应，激活机体分泌针对这些抗原的自身抗体，其中GAGE7、CAGE、MAGEA1、SOX2、GBU4-5、p53、PGP9.57是公认的肿瘤相关蛋白。GAGE7只在肿瘤组织及睾丸中表达，具有促进细胞凋亡的作用；CAGE表达量与细胞周期密切相关，能加快肿瘤扩散；其余各种抗体也均与肿瘤发生发展具有密切联系。Ren等[40]针对中国人群进行肺癌自身抗体分子谱筛查，探讨了7种肺癌自身抗体检测在肺癌早期诊断中的应用价值，并提出低剂量胸部CT联合肺癌7种自身抗体谱检查诊断肺癌的阳性率可达95%。

3.2 循环肿瘤DNA

循环肿瘤DNA作为一种无细胞状态的胞外DNA，存在于血液、滑膜液和脑脊液等体液中，其主要由单链或双链DNA以及单链与双链DNA的混合物组成，以DNA蛋白质复合物或游离DNA两种形式存在。循环肿瘤DNA是一种具备广泛应用前景、高灵敏度、高特异度的肿瘤标志物，且适用于多种肿瘤。Newman等[41]的研究对早、晚期非小细胞肺癌进行检测，结果显示循环肿瘤DNA对Ⅱ～Ⅳ期肺癌的灵敏度为100%，但在I期肺癌中灵敏度只有50%。可见在诊断早期肺癌中的临床价值还需要不断改进检测技术。

3.3 miRNA

miRNA是一类小分子的非编码RNA，是基因表达调控的最主要因子之一，与生命过程中发育、疾病有关。Fan等[42]研究证实miRNA在良恶性结节中表达不同，并建议miRNA可以作为潜在的非侵入性生物标志物诊断早期肺癌病变。但由于各研究miRNA组合各异，尚缺乏有力的前瞻性研究进行验证，临床应用效果仍有待进一步评估。

4 恶性风险评估数学模型

4.1 Mayo Clinic模型[43]

Mayo Clinic模型是通过回顾性分析629例孤立性肺结节患者的临床资料建立的数学模型。模型中主要包括了6个孤立性肺结节恶性病变独立影响因素，包括：临床特征（年龄、吸烟及恶性肿瘤史）和影像学特征（上叶结节、结节直径及毛刺征）。Mayo Clinic模型灵敏度为45.1%，特异度为88.9%。2015年中国肺部结节诊治专家共识推荐应用Mayo Clinic模型进行肺结节临床肺癌概率的预测[44]。但随着影像学的发展、疾病类型的改变以及新的诊疗理念提出，该模型预测诊断的精确性和临床普遍适用性受到一定的限制。此外，由于该模型构建及验证中并未纳入亚裔患者，因此其在中国临床应用的有效性仍有待证实。

4.2 VA模型[45]

VA模型仅将患者年龄、戒烟时间、结节大小及吸烟史纳入研究，该模型对比Mayo Clinic模型更为简洁、容易获得、实用性好。但VA模型研究纳入样本较少，预测准确度较Mayo Clinic模型略低，因此VA模型临床应用不广泛。

4.3 李运模型[46]

相比较Mayo Clinic模型、VA模型，李运模型临床资料及影像学检查更详细、结果更为客观；而且该模型针对中国人群，优于国外模型简单化、机械化套用中国人群。但此模型没有严格筛查SPN直径，CT平扫很难确切评估直径＜3 mm的结节与周围气管、血管之间的关系，临床应用仍然存在不足和缺陷。

5 展望

近年来肺癌早期筛查逐步人工智能，人工智能是模拟和拓展人类智能的方法和技术手段的前沿性科学技术，它可以替代人类实现识别、认知、分类和决策等多种功能。近年来，基于肺部结节预测筛查模型相关研究，且随着大数据及人工智能前沿性技术逐步在医疗领域的应用，计算机辅助的肺癌智能诊断已成为热门的研究课题；人工智能肺结节筛查系统是建立肺癌疾病数字化、结构化及量化的诊疗理念，充分将影像学运用到实际工作中去。通过对肺结节的自动检测、分割、计量分析，实现病灶组织的独立、结合、透明以及三维显示，以此提供个体化早期肺癌风险评估。

致谢

感谢深圳市医疗卫生三名工程“英国伦敦帝国学院国家心肺研究所PROFESSOR KF CHUNG教授集成气道疾病服务团队（SZSM201612096）”专家的指导和建议。