肝动脉栓塞化疗治疗肝癌合并门静脉癌栓的研究进展

喻安琪，杨继元

长江大学附属第一医院肿瘤科，湖北 荆州4340000

肝细胞肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，每年约749 000例的新发病例，将近745 000例患者死亡[1]，35%～50%的肝癌患者可发生门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）[2]，其中15%～30%的患者确诊时已经累及门静脉主干，PVTT的出现是导致肝癌患者预后不良的重要因素，增加了门静脉压力，加重了食管静脉曲张破裂出血，促进了肿瘤细胞入血[3]，根据巴塞罗那肝癌分期标准，肝癌合并PVTT属于进展期，巴塞罗那指南推荐，索拉非尼为唯一的一线治疗方案[4]，但索拉非尼单用的疗效欠佳。SHARP研究显示，与安慰剂组相比，索拉非尼单用治疗晚期肝癌（包括大血管浸润和肝外转移）患者中位生存期延长了2.8个月[5]；亚太研究数据显示，索拉非尼组患者中位生存期仅延长了2.3个月[6]，Kim等[7]研究显示，合并PVTT的晚期肝癌患者单用索拉非尼治疗的中位生存期不足5个月。近年来，对肝癌合并PVTT的治疗取得了一些进展，如外科手术切除、肝脏移植、肝经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放疗、免疫治疗、经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）等治疗方法均可提高合并PVTT的晚期肝癌患者的生存率，本文主要对TACE及基于TACE的综合治疗的临床进展进行综述。

1 PVTT的分型及形成机制

PVTT分型对治疗方法的选择至关重要，目前，临床常用的分型方法包括日本的VP分型[8]和中国的程氏分型[9]，日本的VP分型依据癌栓累及的门静脉分支情况，分为以下四型：①VP1型，癌栓累及门静脉的二级分支远端（无直接侵犯）；②VP2型，直接侵犯二级分支；③VP3型，一级分支存在癌栓；④VP4型，癌栓侵犯门静脉主干。中国学者大多采用程氏分型，该分型系统依据癌栓的生长特征分为以下五型：①I0型，镜下癌栓；②I型，癌栓累及二级及二级以上门静脉分支，该类型合并了VP1和VP2型；③Ⅱ型，癌栓累及一级门静脉分支，相当于VP3型；④Ⅲ型，癌栓累及门脉主干；⑤Ⅳ型，癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉。本文据此分型也明确了PVTT的手术指征，即I型与Ⅱ型患者适合手术治疗，Ⅲ型慎选手术，Ⅳ型患者禁忌手术治疗，同时也推荐了PVTT的介入治疗指征[10]。

PVTT的形成涉及机体血流动力学、解剖学、内在分子机制等多种因素，门静脉无静脉瓣，血流缓慢，而多数肝癌患者多合并肝硬化，导致门静脉血流处于高动力状态，形成的动静脉瘘进一步促进了门静脉回流，促进了癌栓的形成。

2 TACE

根据巴塞罗那指南，肝癌合并门静脉癌栓的患者一线治疗方案为索拉非尼，但疗效不甚理想，目前，TACE治疗广泛应用于临床上程氏分型I、Ⅱ型和部分Ⅲ型的患者。欧洲肝病协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）推荐，将TACE作为巴塞罗那分期B期，即多发结节、肝功能Child-Pugh A级和一般健康状态评分0级患者的一线治疗方案[11]。结合中国的具体国情及实践经验，依据患者的一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），推荐TACE作为CNLCⅡb期及Ⅲa期的一线治疗方案[12]。

研究显示，与手术切除相比，程氏I～Ⅱ型的患者接受TACE的预后更好[13]。TACE抗肿瘤机制在于通过减少栓塞肿瘤供血动脉的血供，从而减小肿瘤的体积来改善预后。PVTT在一定程度上会影响肝脏的血供，而TACE治疗进一步阻断了肝动脉的供血，常导致缺血相关性肝衰竭[14]。TACE治疗的有效性与肝动脉对癌栓的供血程度密切相关[15]。对于肝功能不佳的PVTT患者，TACE治疗会阻断肝脏的血供从而进一步损伤肝功能，并可能造成肝衰竭。因此，临床对多发结节的肝癌患者在肝功能良好的情况下才建议行TACE治疗。

Xue等[16]的Meta分析观察了1601例合并门静脉癌栓形成的肝癌患者，与支持治疗组相比，TACE治疗组具有更优的6个月及1年生存率，特别是对于肝功能Chlid分级为I～Ⅱ级的患者。对于程氏I型的患者，TACE治疗组患者的中位生存期明显长于对症支持治疗组患者（19个月vs4个月）；程氏Ⅱ型（11个月vs1.43月）、程氏Ⅲ型（7.1个月vs1.3个月）和Ⅳ型（4个月vs1个月）患者接受TACE治疗的中位生存期也明显长于对症支持治疗组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）[17]。

一项对PVTT患者进行TACE治疗时发生的不良事件的研究结果显示，最主要的3级不良事件为天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）的升高，发生率分别为54.5%和69.7%，而血小板减少、低钠血症及白细胞减少等不良事件发生率较低[18]。

由此可见，TACE治疗对于程氏I～Ⅱ型且肝功能良好患者的临床疗效较好，且发生的不良事件风险较低，但单一的TACE治疗多数情况下疗效欠佳，而基于TACE的综合治疗方案对肝癌合并PVTT患者的生存获益更大。

2.1 TACE联合索拉非尼

Yu和Kim[19]比较TACE治疗与单一索拉非尼治疗巴塞罗那分期C期的肝癌患者，结果显示，接受TACE治疗患者的中位生存期高于单一接受索拉非尼治疗的患者（9.2个月vs7.4个月），但差异无统计学意义（P=0.377），但接受TACE治疗患者的不良事件发生率更高（30.0%vs17.0%）。因此，单一TACE治疗并未表现出治疗优势，而TACE联合索拉非尼，可以达到互补的作用，TACE治疗导致的组织缺氧可促进血管内皮生长因子的释放从而促进肿瘤的生长，但索拉非尼具有抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用[20]。Liu等[21]的Meta分析比较TACE联合索拉非尼与单一TACE对肝癌的治疗效果，结果显示，接受TACE联合索拉非尼治疗患者的无进展生存期更长，但总生存期无明显差异。一项Ⅱ期START临床研究显示，TACE联合索拉非尼治疗PVTT患者的预后良好，3年总生存率为86.1%，且不良事件的发生率较低[22]。一项回顾性研究表明，TACE联合索拉非尼比单一TACE或单一索拉非尼治疗的总生存期及无进展生存时间更长[23]。

2.2 TACE联合放疗

多数程氏分型为Ⅲ～Ⅳ型的患者已经失去了手术的机会，且单一TACE或索拉非尼单药治疗的预后均不理想。一项前瞻性研究纳入了90例肝癌合并PVTT患者，随机分为TACE联合放疗组（n=45，TACE治疗6周1次；第1次放疗于TACE后3周内开始，最大剂量45 Gy，分割剂量2.5～3.0 Gy）和索拉非尼组（n=45），随访结果表明，TACE联合放疗组患者的应答率、中位无进展生存期及中位生存期均明显高于索拉非尼组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

Kim等[24]的研究中，639例合并PVTT的肝癌患者接受TACE联合放疗为一线治疗方案，其中353例患者为程氏Ⅲ～Ⅳ型，中位生存期为10.7个月，1年生存率为46.5%，2年生存率为23.9%。

在一项关于肝癌合并PVTT的最佳放疗方法的研究中[25]，无法进行手术切除的PVTT患者，TACE联合放疗为有效的治疗方案，且在对合并PVTT的肝癌患者选择放疗方法时，当无法同时兼顾原发肿瘤灶和PVTT时，可仅对PVTT进行放疗。Li等[26]的研究中进一步发现，体外放疗联合TACE治疗时，先体外放疗的疗效优于先TACE且对肝功能的影响较小。陈云萍等[27]的研究纳入了85例原发性肝癌合并PVTT的患者，经TACE治疗后接受γ射线三维适形放疗，原发灶肿瘤近期有效率、癌栓有效率及总生存期均明显升高。表明三维适形放疗可使癌栓缩小或消失，降低门静脉压力，改善肝功能，提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存期。因此，对于失去手术机会的PVTT患者，TACE联合放疗可作为一线治疗方案，且在无法兼顾原发肿瘤灶时，可对门静脉癌栓进行单一放疗。放疗放射的选择有多种，尚需要更多的随机临床试验来选择合适的方法及适宜的剂量以寻求更佳的治疗方案。

2.3 TACE联合内放射治疗

目前，内放射治疗已广泛应用于临床，特别是针对乙型肝炎病毒相关性肝癌合并PVTT的患者。Huang等[28]的研究结果显示，TACE联合131I粒子植入治疗乙型肝炎病毒相关性肝癌合并PVTT患者的中位生存期明显长于接受单一TACE治疗的患者（11个月vs7.5个月），差异有统计学意义（P＜0.01）。Yuan等[29]的Meta分析纳入了1251例肝癌合并PVTT的患者，其中591例患者接受TACE联合125I粒子植入治疗，对照组的507例患者仅接受单一的TACE治疗，结果显示，125I粒子植入治疗改善了PVTT患者的总生存期，并降低了门静脉压力和死亡风险，且不良反应小，患者容易耐受。

2.4 术后辅助TACE治疗

目前，手术切除肝实质性肿瘤的同时切除癌栓是PVTT可行的治疗方法，但术后的复发率较高，成为了治疗的难点。研究显示，选取不同的手术方法，PVTT术后复发率均超过50%[30]，因此，单一手术治疗，复发率较高，生存率较低。Peng等[31]的前瞻性研究中，将104例肝癌合并PVTT患者随机分为术后辅助性TACE组（n=51）及对照组（n=53），结果显示，术后辅助性TACE组患者的5年生存率为21.5%，明显高于对照组的8.5%，差异有统计学意义（P=0.009）。Liu等[32]对肝癌合并PVTT手术患者进行了多因素的Cox回归分析，结果显示，术后辅助TACE的保护作用与PVTT的浸润程度呈正比，PVTT浸润程度越深，TACE的保护作用越强，患者的死亡风险相对更低，尤其是涉及门静脉左支、右支和主干癌栓的患者。

2.5 TACE联合射频消融

TACE的抗肿瘤机制在于通过阻断肿瘤供血动脉减少肿瘤血供，从而缩小肿瘤体积来改善预后。PVTT在一定程度上可影响肝脏的血供，TACE治疗会进一步阻断肝动脉的供血，常导致缺血相关性的肝衰竭[33]，从而限制了TACE的治疗范围，但Giorgio等[34]的一项回顾性研究表明，射频消融治疗可以提高门静脉癌栓的再通率，从而改善了肝组织的血供，弥补了TACE治疗的不足。Long等[35]的一项前瞻性性研究共纳入了114例肝癌合并PVTT患者，观察组患者接受TACE联合射频消融治疗，对照组患者接受单一TACE治疗，结果表明，观察组患者的1、3年生存率分别为48%和23%，而对照组患者分为为33%和0%；观察组患者的中位生存期为13.5个月，长于对照组患者的9.5个月。

3 小结与展望

TACE是肝癌合并PVTT患者的一种有效治疗方法，特别是程氏分型I～Ⅱ型且肝功能良好的患者。但因TACE可阻断门静脉血供，减少肝脏供血，且可导致组织缺氧从而促进血管内皮生长因子的释放，多数情况下治疗范围的选择会比较局限。此时，基于TACE的综合治疗方法在很大程度上提高了TACE治疗的有效性且扩大了TACE治疗的范围。TACE联合索拉非尼治疗具有互补作用，联合放射治疗可作为程氏Ⅲ～Ⅳ型患者的一线治疗方案，在与三维调强适形放疗及内放射治疗联合时也均表现出了较好的临床疗效，PVTT术后的TACE治疗有效降低了术后复发率，联合射频消融治疗时，可以改善肝脏的血供。未来可进一步开展多中心的综合治疗，根据癌栓分型、患者的肝功能状态、经济条件、预期生存时间等多因素选择更加个体化且合理的治疗方案。