119例宫颈腺鳞癌患者的长期随访分析△

袁光文，李晓光，张蓉，李宁，吴令英

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科，北京1000210

宫颈腺鳞癌是宫颈癌的一个少见亚型，其病理特征是在肿瘤组织内同时有明确的腺癌和鳞状细胞癌成分[1]，不同病例的腺癌和鳞状细胞癌成分的比例可不同。近年来关于宫颈腺鳞癌的报道逐年增多，有学者认为与宫颈腺癌相比，宫颈腺鳞癌的预后较差，但是也有一些学者认为两者的预后没有显著差异[2-7]。由于宫颈腺鳞癌的病例少见，其治疗主要参照宫颈鳞癌和宫颈腺癌的治疗方案，目前尚无统一共识[3-6,8-9]。本研究通过分析119例宫颈腺鳞癌患者的临床资料及随访资料，旨在将来为这一罕见疾病的治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择1990年1月至2014年12月中国医学科学院肿瘤医院收治的119例宫颈腺鳞癌患者，所有患者均经组织病理学检查确诊为宫颈腺鳞癌。患者的年龄为25～71岁，中位年龄为44岁，＜60岁110例，≥60岁9例；肿瘤分型：菜花型31例，结节型63例，溃疡型15例，颈管型10例；宫颈局部肿瘤最大直径：＜4 cm 50例，≥4 cm 69例；按照2015年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期对原有分期进行校准，校准后IB1期31例，IB2期35例，ⅡA1期9例，ⅡA2期8例，ⅡB期20例，ⅢB期10例，ⅣA期1例，ⅣB期5例；组织分化程度：高分化6例，中分化30例，低分化83例。

1.2 研究方法

收集119例宫颈腺鳞癌患者的病历资料及随访资料，分析其临床特点、治疗方法、复发情况及预后情况。

1.3 随访方法

采用电话或门诊的方式对所有患者进行随访，随访截止时间为2019年12月24日。其中7例患者失访，失访率为5.9%。生存时间定义为确诊时开始至患者死亡或随访截止时间（失访者为最后一次随访记录时间）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；采用Cox回归模型对宫颈腺鳞癌患者的预后影响因素进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗方案

83例IB1～ⅡA2期患者中，3例ⅡA1期患者接受了单纯放疗，1例IB2期患者接受了同步放化疗（体外放疗盆腔野，6MV-X线照射，30.6 Gy/1.8 Gy/17 f，中挡铅后 14.4～19.8 Gy/1.8 Gy/8～11 f；腔内放疗：A点35～42 Gy/7 Gy/5～6 f，同步化疗方案：5-氟尿嘧啶联合顺铂或单独顺铂周疗）。另外79例患者接受了手术治疗（广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结清扫术，10例患者保留了卵巢同时行双侧卵巢移位术），其中44例患者直接行手术治疗，其余35例患者接受了术前新辅助治疗（19例患者接受了术前新辅助放疗，12例患者接受了术前新辅助化疗，4例患者接受了术前新辅助放疗联合化疗）。

57例患者术后病理存在危险因素，其中26例患者接受了辅助放疗（体外放疗盆腔野，6MV-X线照射，45 Gy/1.8 Gy/25 f），31例患者接受了同步放化疗（放疗方案同前，同步化疗方案：5-氟尿嘧啶联合顺铂或单独顺铂周疗）。22例患者术后病理无危险因素，其中8例患者接受了辅助化疗，化疗方案为博来霉素+长春新碱+顺铂1例，异环磷酰胺+5-氟尿嘧啶+顺铂1例，紫杉醇+顺铂6例，其余14例患者术后未接受辅助治疗。

30例ⅡB～ⅢB期患者中，12例患者接受了单纯放疗（体外放疗联合腔内放疗），18例患者接受了同步放化疗，方案均同前所述。

6例Ⅳ期患者中，4例患者接受了化疗（紫杉醇+顺铂方案，博来霉素+长春新碱+顺铂方案或者环磷酰胺+表柔比星+顺铂方案）+姑息性放疗，2例患者仅接受了化疗（紫杉醇+顺铂）。

2.2 复发及生存情况

119例患者的中位随访时间为88个月，36例患者肿瘤复发，复发率为30.3%，中位复发时间为9.5个月（0～72个月）。20例患者于1年内复发，5例患者于1～2年内复发，10例患者于2～5年内复发，仅1例患者在结束治疗后72个月出现复发。复发部位：盆腔局部复发21例，远处转移或盆腔局部复发联合远处转移15例。119例患者的中位生存时间为88个月（2～195个月），5年生存率为74.8%，10年生存率为69.2%。

2.3 不同临床特征宫颈腺鳞癌患者 5年生存率的比较

不同年龄、临床分期、早期治疗方式的宫颈腺鳞癌患者的5年生存率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同组织分化程度、早期术后辅助治疗方式、晚期治疗方式的宫颈腺鳞癌患者的5年生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

2.3.1 不同年龄宫颈腺鳞癌患者生存情况的比较年龄＜60岁宫颈腺鳞癌患者的5年生存率为77.3%，高于年龄≥60岁患者的44.4%，差异有统计学意义（χ2=5.879，P=0.015）。（图1）

表1 不同临床特征宫颈腺鳞癌患者 5年生存率的比较（n=119）

2.3.2 不同临床分期宫颈腺鳞癌患者生存情况的比较 IB1期、IB2期、ⅡA1期、ⅡA2期、ⅡB期、ⅢB期、Ⅳ期宫颈腺鳞癌患者的5年生存率分别为100%、80.0%、77.8%、75.0%、65.0%、40.0%和0%，6例Ⅳ期患者的生存时间分别为2、3、10、15、21、26个月。不同临床分期宫颈腺鳞癌患者的5年生存率比较，差异有统计学意义（χ2=96.861，P=0.000）。（图2）

2.3.3 不同组织分化程度宫颈腺鳞癌患者生存情况的比较 高分化、中分化和低分化宫颈腺鳞癌患者的5年生存率分别为83.3%、76.7%和73.5%，差异无统计学意义（χ2=0.876，P=0.645）。（图3）

2.3.4 不同治疗方式早期（I B1～Ⅱ A2期）宫颈腺鳞癌患者生存情况的比较83例IB1～ⅡA2期宫颈腺鳞癌患者中，4例患者接受单纯放疗或同步放化疗；44例患者直接接受手术治疗，其中IB1期、IB2期、ⅡA1期和ⅡA2期分别为30例（68.2%）、7例（15.9%）、5例（11.4%）和2例（4.5%）；35例患者接受新辅助治疗+手术，其中IB1期、IB2期、ⅡA1期和ⅡA2期分别为1例（2.9%）、27例（77.1%）、1例（2.9%）和6例（17.1%）。接受放疗、直接手术和新辅助治疗+手术的宫颈腺鳞癌患者的5年生存率分别为50.0%、97.7%和74.1%，差异有统计学意义（χ2=14.293，P=0.001）。（图4）

2.3.5 不同术后辅助治疗方式早期（I B1～Ⅱ A2期）宫颈腺鳞癌患者生存情况的比较79例IB1～ⅡA2期宫颈腺鳞癌患者接受了手术治疗，其中14例患者术后未接受辅助治疗，8例患者术后接受辅助化疗，26例患者术后接受辅助放疗，31例患者术后接受同步放化疗。术后未接受辅助治疗、接受化疗、接受放疗和接受同步放化疗患者的5年生存率分别为100%、100%、80.8%和87.1%，差异无统计学意义（χ2=5.679，P=0.128）。（图5）

图1 不同年龄宫颈腺鳞癌患者的生存曲线（n=119）

图2 不同临床分期宫颈腺鳞癌患者的生存曲线（n=119）

图3 不同组织分化程度宫颈腺鳞癌患者的生存曲线（n=119）

图4 不同治疗方式早期（I B 1～Ⅱ A 2期）宫颈腺鳞癌患者的生存曲线（n=83）

2.3.6 不同治疗方式晚期（ⅡB～Ⅲ B期）宫颈腺鳞癌患者生存情况的比较30例ⅡB～ⅢB期宫颈腺鳞癌患者中，12例患者接受单纯放疗，其中ⅡB期11例（91.7%），ⅢB期1例（8.3%）；18例患者接受同步放化疗，其中ⅡB期9例（50.0%），ⅢB期9例（50.0%）。接受单纯放疗和同步放化疗宫颈腺鳞癌患者的5年生存率分别为58.3%和55.6%，差异无统计学意义（χ2=0.090，P=0.764）。（图6）

2.4 宫颈腺鳞癌患者预后影响因素的多因素分析

以年龄、临床分期、组织分化程度、IB1～ⅡA2期患者治疗方式、IB1～ⅡA2期患者术后辅助治疗方式、ⅡB～ⅢB期患者治疗方式为自变量，以患者预后为因变量进行Cox多因素分析，结果显示，临床分期是宫颈腺鳞癌患者预后的独立影响因素（P＜0.01）。（表2）

图5 不同术后辅助治疗方式早期（I B 1～Ⅱ A 2期）宫颈腺鳞癌患者的生存曲线（n=79）

图6 不同治疗方式晚期（ⅡB～Ⅲ B期）宫颈腺鳞癌患者的生存曲线（n=30）

表2 宫颈腺鳞癌患者预后影响因素的Cox多因素回归分析（n=119）

3 讨论

宫颈腺鳞癌是宫颈癌中的一个少见类型，目前多为小宗的病例报道。既往多项研究认为宫颈腺鳞癌的恶性程度高，预后差，尤其是晚期患者[4-5,8,10]。Farley等[4]研究报道，宫颈腺鳞癌患者中，低分化的比例高达66%，作者认为宫颈腺鳞癌的预后较差可能与低分化比例较高有关。本研究中，低分化宫颈腺鳞癌患者的比例高达69.7%（83/119），高分化、中分化和低分化患者的5年生存率分别为83.3%、76.7%和73.5%，虽然分化程度越好，生存率越高，但差异无统计学意义（P=0.645）。可能是由于病例数相对较少，未能体现出差异，有待进一步研究。

因宫颈腺鳞癌少见，而无成熟的治疗方案，其治疗主要借鉴宫颈鳞癌的治疗方案。对于早期（I～ⅡA2期）患者可采取手术治疗或同步放化疗；对于术后病理具有高危因素者可采取辅助同步放化疗，具有中危因素者可采取辅助放疗或同步放化疗[11-13]。对于局部晚期宫颈癌术前接受新辅助化疗，多年来一直存在一些争议，部分研究认为新辅助化疗+手术能够改善生存预后，而另外一些研究则不支持这一结论。Gupta等[14]的一项前瞻性随机分组研究比较了新辅助化疗+手术与同步放化疗治疗局部晚期（IB2～ⅡB期）宫颈癌的疗效，结果显示，同步放化疗组患者的无瘤生存率高于新辅助化疗组（76.7%vs69.3%，P=0.038），而两组患者的总生存率比较，差异无统计学意义（74.7%vs75.4%，P=0.870）。针对IB2期和ⅡA期患者的亚组分析结果显示，同步放化疗组和新辅助化疗组患者的无瘤生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究中IB1～ⅡA2期患者83例，接受放疗、直接手术和新辅助治疗+手术患者的5年生存率分别为50.0%、97.7%和74.1%，差异有统计学意义（P=0.001）。直接手术患者的5年生存率高于新辅助治疗+手术患者，原因可能是直接手术组中仅有18.2%（8/44）为局部晚期，而新辅助治疗组则有97.1%（34/35）为局部晚期，故不能否定新辅助治疗在局部晚期宫颈腺鳞癌治疗中的价值，还有待进一步研究证实。

本研究中79例IB1～ⅡA2期宫颈腺鳞癌患者接受了手术治疗，术后未接受辅助治疗、接受化疗、接受放疗和接受同步放化疗患者的5年生存率分别为100%、100%、80.8%和87.1%，差异无统计学意义（χ2=5.679，P=0.128）。其中接受同步放化疗患者的5年生存率高于接受放疗的患者，但差异无统计学意义（P=0.309），可能是由于病例数较少所致。

对于宫颈腺鳞癌这一特殊病理类型是否是一个独立危险因素还存在着争议，由于病例数较少，故多为回顾性研究。Lai等[15]、Baek等[16]及Twu等[17]均报道宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌的预后相同，而Noh等[18]和Lee等[19]则报道宫颈腺鳞癌的预后较宫颈腺癌差。本研究中22例患者术后病理无危险因素，其中14例患者未接受辅助治疗，8例患者接受了辅助化疗，其5年生存率均为100%，说明可能这类宫颈腺鳞癌患者预后很好，术后化疗可能不能改善生存情况，当然这还需要进一步的研究证实。

Farley等[4]报道了既往的许多文献资料，发现大多数研究均显示宫颈腺鳞癌患者随着临床分期的增加，生存率明显降低。本研究中，ⅡA1期、ⅡA2期、ⅡB期、ⅢB和Ⅳ期患者的5年生存率分别为77.8%、75.0%、65.0%、40.0%和0%，Ⅱ期和Ⅲ期患者的5年生存率较既往报道高，可能是由于本研究中ⅡB～ⅢB期患者中接受了同步放化疗治疗的比例较高（60%，18/30），而多项研究已经证实在宫颈癌的放射治疗过程中，增加以铂类为基础的增敏化疗能够改善生存情况[11-13,20]。接受单纯放疗和同步放化疗的ⅡB～ⅢB期患者的5年生存率分别为58.3%和55.6%，差异无统计学意义（P=0.764），其原因可能是由于两组中ⅡB期和ⅢB期患者的比例不一致，接受单纯放疗的12例患者中11例（91.7%）患者为ⅡB期，而接受同步放化疗的18例患者中仅9例（50.0%）患者为ⅡB期。因此，对于ⅡB～ⅢB期宫颈腺鳞癌患者，首选治疗方式应是同步放化疗。

对于Ⅳ期宫颈腺鳞癌患者，可考虑予以化疗±姑息性放疗的综合治疗，这部分患者预后极差，5年生存率几乎所有报道均为0%[2,4]。本研究中共6例Ⅳ期患者，生存时间分别为2、3、10、15、21、26个月，与既往报道相符，可以看出对于这部分患者目前尚无很好的治疗手段。

综上所述，宫颈腺鳞癌少见，早期患者可以进行手术治疗或同步放化疗，预后较好；晚期患者应选择同步放化疗，预后相对较差，Ⅳ期患者预后极差。