安罗替尼治疗二线化疗失败的晚期非小细胞肺癌的疗效观察

高红杰，代珊珊，杨欢

民航总医院药剂科，北京1001230

肺癌作为世界上最常见的恶性肿瘤之一，同时也是病死率最高的癌症病种。由于肺癌早期症状不典型，一般确认病情时已为中晚期，5年生存率极低[1]。现阶段，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在临床治疗中主要有手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗等手段，其中NSCLC靶向治疗已相对成熟，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）、酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等驱动基因阳性患者有明确靶点的靶向药物问世，生存获益显著[2]。但对于基因检测呈阴性的患者难以从针对肺癌驱动基因的靶向药物中获益，只能改用含铂双药方案，然而这种传统的化疗方案有效率低，生存延长并不显著[3]，且对于既往二线化疗失败的晚期NSCLC患者，尚无标准化疗方案，故而仍需新的肺癌靶向药物摆脱晚期NSCLC治疗的困境。近年来在ALTER0303研究的证实下，安罗替尼可作用于血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血小板衍化生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等激酶，通过阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用[4]。现阶段已有研究将安罗替尼应用于NSCLC、结直肠癌等领域[5]。但经一、二线药物化疗失败的晚期NSCLC患者采用安罗替尼能否延长患者生存期、提高临床疗效及用药安全性尚未有比较系统的研究，基于此，本研究展开临床对照性研究，以期为后续该方案在临床中的普及应用奠定实践基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年5月至2019年2月民航总医院收治的晚期NSCLC患者的病历资料。纳入标准：①经临床症状及体征、组织病理学及细胞学检查明确诊断为NSCLC[6]；②不含其他病理成分的NSCLC；③既往接受一、二线药物化疗失败且病情进展或化疗无法耐受的ⅢB～ⅣA期NSCLC；④至少存在1个计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）可测量病灶；⑤生存期均在6个月以上；⑥卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分；⑦美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0～2分。排除标准：①伴有精神类疾病；②肝功能及血常规显示患者有相关化疗禁忌证；③无法控制的高血压、尿蛋白异常；④伴有心脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病；⑤合并严重免疫系统疾病或其他恶性肿瘤；⑥未从前期化疗不良反应中恢复。根据纳入、排除标准，共纳入49例晚期NSCLC患者（表1、表2）。

表1 49例晚期NSCLC患者的临床特征

表2 49例晚期NSCLC患者的既往治疗方案[n（%）]

1.2 治疗方法

49例晚期NSCLC患者均予以盐酸安罗替尼口服，每天1次，每次12 mg，连续用药14天，休息7天，21天为一个周期，直至患者出现病情进展、死亡或拒绝继续治疗。根据治疗过程中出现的血液学或非血液学不良反应调整剂量，初始减量为10 mg/d，若仍不能耐受，减量至8 mg/d，，一旦发生可能威胁生命的不良反应治疗中止。

1.3 观察指标

①化疗两个周期后进行CT或MRI检查，由专业研究人员选定2个最明显的病灶作为靶向病灶，并测定病灶的最大长径或双径，评估标准参照实体瘤疗效评价标准1.1版[7]，经治疗后所有可见病变完全消失≥4周为完全缓解（CR）；以基线状态总直径为参考，所有目标病灶直径总和减少≥30%以上且≥4周为部分缓解（PR）；以最小病灶直径总和为参考，所有目标病灶直径总和增加≥20%，总和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶）为疾病进展（PD）；以研究过程中最小病灶直径总和为参考，病灶缩小既不符合PR，增加也不符合PD为疾病稳定（SD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②于治疗前后分别采集所有患者的晨起空腹静脉血5 ml，抗凝处理后低速离心（速度：3500 r/min，半径：8 cm），分离血浆后置于-80℃备用。采用酶联免疫吸附法检测血清中基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、肿瘤坏死因子-β1（tumor necrosis factor-β1，TNF-β1）、金属肽酶组织抑制剂-1（TIMP metallopeptidase inhibitor 1，TIMP-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，试剂盒均购自罗氏公司。③采用世界卫生组织（WHO）抗癌药物不良反应分级标准评价患者不良反应。④患者结束治疗后，每月随访1次，随访方式为门诊复查，并进行家庭随访明确疾病进展情况，末次随访时间为2019年11月。总生存期（overall survival，OS）：从治疗开始至患者死亡的时间，至随访终点仍生存计1年；无进展生存期（progression free survival，PFS）：从治疗结束至肿瘤进展的时间，至随访终点无进展计1年。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应发生情况

服药期间所出现的不良反应主要为1～2级，3～4级较少，患者耐受良好，且以高血压、疲劳、促甲状腺激素升高、蛋白尿、手足综合征、口腔黏膜炎等多见，对症处理后好转，未有因不耐受而停止化疗者。（表 3）

表3 49例晚期NSCLC患者不良反应发生情况[n（%）]

2.2 治疗前后肿瘤相关因子水平的比较

治疗2个周期后晚期NSCLC患者TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 49例晚期NSCLC患者治疗前后肿瘤相关因子水平的比较

2.3 近期疗效

入组49例患者均可进行疗效评价，其中未见CR，PR占6.12%（3/49），SD占59.18%（29/49），PD占 34.69%（17/49），ORR、DCR 分别为 6.12%、65.31%。鳞状细胞癌患者ORR、DCR仅略低于腺癌，但差异无统计学意义（P＞0.05）；EGFR突变患者ORR与EGFR野生型患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；EGFR突变型晚期NSCLC患者DCR明显高于EGFR野生型患者，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表5）

2.4 预后

首次随访时间为2018年6月，末次随访时间为2019年11月，失访2例，失访率为4.08%。47例晚期NSCLC患者随访时间3～17个月，中位随访时间11.20个月，中位PFS为 3.49个月（95%CI：2.74～4.57），中位OS为8.87个月（95%CI：6.95～10.49）。

表5 不同病理类型及EGFR突变情况晚期NSCLC患者的近期疗效[n（%）]

3 讨论

晚期NSCLC是一种恶性晚期疾病，病情严重，其致死人数占癌症死亡总数的18.4%[8]。目前临床虽有多种治疗方案可供选择，但仍有诸多问题需要探索。有研究发现，既往以铂类为基础的双药联合化疗作为NSCLC的一线治疗方案，使用一段时间后，易出现耐药性，且患者中位生存期仅为6～10个月[9]；然而二线治疗方案的整体疗效也并不理想，临床有效率相对更低。因此，急需三线治疗方案为患者延长生存期，提高生活质量。安罗替尼作为一种小分子靶向抗肿瘤药物，自2018年5月已被批准用于晚期NSCLC患者的三线治疗[10]。作为中国自主研发的特异性靶向VEGFR、FGFR、PDGFR等多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，前期临床试验提示其不良反应小、耐受性好，可延长晚期NSCLC患者的OS和PFS[11]。

本研究结果显示，相较于ALTER0303研究数据[12]，49例接受安罗替尼治疗的晚期NSCLC患者经治疗后的ORR、DCR略低，考虑可能与样本量小、总体分期晚及ECOG评分较低有关。另外，ALTER0303的亚组分析认为疗效不依赖于EGFR状态，而本研究中EGFR突变者DCR优于EGFR野生型患者，这与近来研究统计结果类似[13]，其结果显示安罗替尼较EGFR野生型患者更能够改善EGFR突变患者的OS。同时本研究针对病理分型的亚组分析显示，鳞状细胞癌患者ORR仅略低于腺癌，差异无统计学意义。提示不同病理分型的晚期NSCLC患者接受安罗替尼的近期疗效相近。恶性肿瘤的进展离不开肿瘤细胞的浸润性生长以及远处转移，而肿瘤细胞过度的增殖及侵袭不仅涉及相应调控基因表达的异常，新生血管亦是恶性肿瘤进展的基础，其中TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1等因子水平可较好反映病情严重程度[14]。本研究数据显示，经治疗后晚期NSCLC患者血清TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平均明显低于治疗前，提示安罗替尼可有效抑制肿瘤新生血管，遏制疾病进展。可能是安罗替尼作为一种抗血管生成靶向药物，可通过特异性地与受体细胞内ATP位点相结合，使得酪氨酸激酶等的激活失败，有效阻断、干扰其下游信号转导，阻碍周边组织微小血管形成，进而实现减少肿瘤血供的目的，以产生抗肿瘤效应。

在有效调控血清TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平与更为理想的临床疗效基础上，本研究亦对49例晚期NSCLC患者进行随访研究，发现患者中位PFS为3.49个月（95%CI：2.74～4.57），中位OS为8.87个月（95%CI：6.95～10.49），略低于Han等[15]研究数据，其安罗替尼治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究显示，患者OS显著延长9.63个月，PFS也延长达3.97个月。可能是本研究EGFR突变者相对较多。在安全性方面，本研究发现在接受安罗替尼治疗期间不良反应主要为1～2级，3～4级较少，患者耐受良好，且以高血压、疲劳、促甲状腺激素升高、蛋白尿、手足综合征、口腔黏膜炎等多见，这与既往文献报道的抗血管新生的小分子酪氨酸激酶抑制剂的不良反应类型基本一致[16]。与先前研究结果略有出入的是，本研究高脂血症发病率较低，可能与入组老年人居多有关。

综上所述，安罗替尼在二线化疗失败的晚期NSCLC的临床治疗中疗效明显，可有效抑制肿瘤的增殖及浸润，控制病灶发展，给此类患者带来部分生存获益，虽会导致患者发生一定的不良反应，但尚可控制且患者耐受，但还需进一步临床观察。当然，本研究也有一定的局限性，主要是纳入研究的样本量较小，且部分不良事件尚未能更好地鉴别诊断。另外，回顾性研究的分析有一些偏倚无法避免。