西妥昔单抗联合化疗治疗进展期直肠癌的疗效及安全性分析

魏国士，张社芳，孙蕊，倪明立

郑州大学附属洛阳中心医院1临床药学科，2超声科，3肿瘤二科，河南 洛阳4710000

直肠癌是原发于直肠上皮细胞的恶性肿瘤，发病率和病死率均较高，且有增加的趋势[1]。进展期直肠癌临床症状隐匿，就诊时多已为进展期，手术难度大、并发症发生率和局部复发率高，5年生存率约为50%[2-3]。研究表明，术前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）在局部进展期直肠癌的治疗中可以降低低位直肠癌的造口率，提高手术切除率及保肛率，降低局部复发率[4]。目前，术前nCRT联合根治性手术是局部进展期直肠癌的规范治疗方案。随着精准医学及个体化治疗策略的深入开展，在新辅助治疗方案中加入靶向药物可控制病情进展和远处转移，改善患者生存并降低复发转移率[5]。但也有研究认为，西妥昔单抗在局部进展期直肠癌患者新辅助治疗中的疗效不太理想[6]。本研究比较西妥昔单抗联合奥沙利铂/氟尿嘧啶+亚叶酸钙（FOLFOX方案）与单纯FOLFOX方案治疗进展期直肠癌的疗效、不良反应及对患者生存期的影响，为临床工作提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年1月郑州大学附属洛阳中心医院收治的进展期直肠癌患者。纳入标准：①病理检查确诊为局部进展期直肠癌；②首次就诊并行直肠癌根治性切除术；③均接受2个周期的一线治疗；④术前卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥80分，且无手术禁忌证；⑤病历资料完整。排除标准：①合并严重的内科疾病，不能耐受化疗、靶向、放疗或手术治疗；②生存期＜3个月；③对化疗药物或西妥昔单抗过敏；④合并其他恶性肿瘤；⑤合并免疫系统或血液系统疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入100例进展期直肠癌患者，其中男60例，女40例；年龄28～68岁，平均年龄为（48.75±3.82）岁；肿瘤部位：低位20例，中位37例，高位43例；肿瘤直径：＜3 cm 52例，≥3 cm 48例；病理类型：腺癌79例，黏液腺癌13例，印戒细胞癌8例；分化程度：低分化17例，中分化75例，高分化8例；TNM分期：Ⅲ期64例，Ⅳ期36例。依据治疗方式将100例进展期直肠癌患者分为单独用药组（n=58）和联合用药组（n=42），两组患者年龄、性别和分化程度等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治疗方法

术前，两组患者同时给予直线加速器调强放疗：FOLFOX方案，第1天，奥沙利铂13 mg/m2加入至5%葡萄糖注射液中静脉滴注2 h；第1～5天，亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）400 mg/m2，静脉滴注24 h。14天为1个周期，连续化疗2个周。联合用药组患者于化疗前1 h，接受西妥昔单抗静脉输注，每周250 mg/m2，首次剂量为400 mg/m2，每14天重复；滴注前0.5 h肌内注射20 mg苯海拉明，同时静脉滴注西米替丁0.4 g、地塞米松5～10 mg。两组患者在接受两个周期的化疗后进行影像学评估，化疗结束后1周实施手术，术后视患者身体状况行6～8个疗程的化疗。

表1 两组患者临床特征的比较

1.3 观察指标和评估标准

①根据肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）[7]和TNM分期评估两组患者的化疗相关指标，0级，无退缩；1级，残留大量肿瘤细胞，纤维化＜25%；2级，残余肿瘤细胞，纤维化25%～50%；3级，残留散在肿瘤细胞，纤维化＞50%；4级，完全退缩。②术后出院之日起对两组患者进行随访，比较两组患者的预后情况，记录随访期间的盆腔复发、新发转移和存活率。③记录药物的不良反应（手足综合征、放射性皮炎、腹泻、肝脏毒性、神经系统毒性、白细胞计数下降）和手术相关并发症（出血、切口愈合延迟、吻合口漏）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗相关指标的比较

联合用药组患者TRG降级、T分期降级、N分期降级发生率均低于单独用药组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

2.2 预后情况的比较

术后2年，联合用药组患者盆腔复发率低于单独用药组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组患者生存率和新发转移率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表2 两组患者化疗后相关指标比较

表3 两组患者预后情况比较

2.3 并发症和不良反应情况的比较

单独用药组患者并发症总发生率为17.24%（10/58），与联合用药组患者的9.52%（4/42）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者手足综合征、放射性皮炎、腹泻、肝脏毒性、神经系统毒性、白细胞计数下降发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者并发症和不良反应的发生情况[n（%）]

3 讨论

近年来，随着中国社会经济的飞速发展、工业化进程的加剧、人民生活饮食结构的改变、人口老龄化的加速、暴露于危险因素人群的增加，结直肠癌发病率快速增长，且发病年龄趋于年轻化，严重威胁人们的生命健康。术后2年是进展期直肠癌患者疾病复发的高峰时间，制订最适合患者的治疗方案，可明显降低局部复发率，提高无复发生存率。

肿瘤细胞中某些信号传导过程失控可能促进癌基因的突变，加速肿瘤生长、侵袭和转移。超过60%的结直肠癌患者表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因表达上调，且其表达水平与肿瘤分期和预后密切相关。西妥昔单抗是一种抗EGFR的单克隆抗体，可通过与EGFR竞争性结合，阻断EGFR和生长因子等配体的结合，阻断其下游信号通路的传导，促进细胞周期停滞和细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和DNA修复，减少肿瘤新生血管形成[8]。西妥昔单抗有化疗增敏的抗肿瘤作用，还可以提高耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，目前已广泛应用于晚期结肠癌的治疗，显示出了更高的病理完全缓解率和更好的预后。俞悦等[9]采用西妥昔单抗联合化疗治疗一线KRAS野生型转移性结直肠癌患者，客观缓解率和疾病控制率可达60.1%和92.2%，显示出了西妥昔单抗联合化疗作为一线治疗方案的良好疗效。

越来越多的研究表明[9-10]，术前新辅助化疗治疗进展期直肠癌能够明显缩小肿块，并减少对周围组织的侵犯，可提高手术效果并降低肿瘤恶性程度，在提升患者生存率方面具有积极的作用，提高患者的临床受益。在新辅助化疗方案中加入西妥昔单抗在恶性肿瘤术前化疗中显示出了一定的优越性。Reigneau等[11]采用西妥昔单抗或联合铂类和5-氟尿嘧啶治疗25例难治性局部晚期或转移性非黑素瘤皮肤癌患者，结果显示，最初无法切除的25例患者中有23例（92%）可以接受手术，其中15例（65%）患者观察到了完整的组织学反应；多数患者在可切除性和肿瘤控制方面反应良好，复发率较低，西妥昔单抗在肿瘤降期及病理完全缓解率方面显示出了良好的疗效。Curioni-Fontecedro等[12]纳入69例可切除的ⅢB期非小细胞肺癌患者，在新辅助放化疗策略中加入西妥昔单抗治疗，结果显示，57例（83%）患者接受手术，其中42例（74%）完全切除，术后30天死亡率为3.5%，1年无进展期生存率为50%，中位无进展生存期为12.0个月，中位总生存时间为21.3个月，2年和3年生存率分别为41%和30%，明显优于单纯放化疗。但值得注意的是，西妥昔单抗在进展期直肠癌术前新辅助化疗中的作用仍未清晰。

本研究结果显示，联合用药组患者的TRG降级、T分期降级、N分期降级、术后2年盆腔复发率均明显优于单纯化疗组患者，表明西妥昔单抗联合FOLFOX方案化疗可明显提高患者的肿瘤消退率，降低局部复发率，尽管两组患者术后2年的生存率及远处转移率并无统计学意义。

中国结直肠癌手术病例登记数据显示[13]，结直肠癌患者术后并发症中吻合口感染、吻合口漏、术后腹腔内出血的发生率分别为25.6%、20.3%、3.2%，分别位于第一、二、七位。本研究结果显示，联合用药组吻合口漏发生率为7.14%，未见术后出血病例，单独用药组吻合口漏、术后出血发生率分别为8.62%和5.17%，盆腔局部空间狭小，联合用药组肿瘤缩小或与周围组织界限清晰，有助于手术操作，减少损伤及出血，间接反映其在术前新辅助化疗中的效果优于单独用药组患者。

患者接受度高是保证围手术期化疗顺利完成的重要因素。本研究结果显示，两组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。相关文献研究表明[14]，单抗类抗肿瘤药物多数不良反应均较轻，主要涉及全身性症状、血液系统和皮肤。西妥昔单抗联合FOLFOX4方案化疗，白细胞计数下降、恶心呕吐、腹泻、血小板减少等不良反应发生率低，以1～2级不良反应为主，经过临床对症治疗均可好转或痊愈，西妥昔单抗表现出了良好的耐受性及较小的不良反应，在进展期直肠癌患者的新辅助治疗中加入西妥昔单抗是安全的。

综上所述，西妥昔单抗联合FOLFOX方案化疗治疗进展期直肠癌，可缩小肿块，降低TNM分期，部分患者能达到病理完全缓解，在控制局部复发率方面具有优势，但对于提高远期转移率和总生存时间的效果仍然不确定。本研究只是回顾性研究，患者没有被随机分组，存在选择偏倚，仍需进一步扩大研究范围、增加样本量、延长随访时间的前瞻性、随机临床试验探讨西妥昔单抗在新辅助放化疗方案中的有效性和安全性。