顺铂联合氟尿嘧啶与顺铂联合多西他赛治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的临床疗效

崔东，吴笑，冯雨，李瑞杰，钱如林#

河南省胸科医院1胸外科，2肿瘤内科，郑州 450008

根据流行病学显示，全球50%以上的食管癌发生在中国，且食管癌的发病具有地区性分布特点，在太行山区、大别山区、闽粤交界等地区多发，男性发病率高于女性，发病年龄以中老年常见，绝大多数中国食管癌的病理类型为鳞状细胞癌[1]。食管癌的发生多由多种因素协同导致，如营养不足、亚硝酸盐、酗酒、吸烟、过热或过快饮食以及遗传因素等[2]。而有慢性食管炎、食管癌或胃癌家族史、食管黏膜重度不典型增生以及微量元素缺乏者为易发食管癌的高危人群。相当数量的食管癌患者就诊时即为局部晚期，发生肿瘤外侵或淋巴结转移，错过了最佳的手术治疗时期，临床多选择新辅助化疗后手术或根治性放化疗的治疗方法[3-4]。氟尿嘧啶联合顺铂为临床常用的食管癌化疗方案，但其不良反应较严重，主要表现为静脉炎、腹痛、腹泻、骨髓抑制等。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药物，用药过程中可能存在过敏反应、肝功能异常及体液潴留和骨髓抑制等风险，但与氟尿嘧啶的骨髓抑制作用相比，多西他赛的风险较小。另一方面，多西他赛可促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂，在多种实体肿瘤的治疗中已广泛使用[5]。本文通过分析顺铂联合氟尿嘧啶与顺铂联合多西他赛治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的临床疗效、不良反应及对患者生活质量的影响，旨在为局部晚期食管鳞状细胞癌治疗方案的选择提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2019年2月河南省胸科医院收治的局部晚期食管鳞状细胞癌患者。纳入标准：①经病理检查确诊为局部晚期食管鳞状细胞癌；②既往无化疗史；③临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并严重肾功能不全；③合并心脑血管系统疾病；④卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＜70分。依据纳入和排除标准，本研究共纳入86例患者。根据治疗方法的不同将患者分为对照组和观察组，每组43例，观察组患者采用顺铂联合多西他赛治疗，对照组患者采用顺铂联合氟尿嘧啶治疗。观察组中，男26例，女17例；年龄39～78岁，平均（53.05±7.28）岁。对照组中，男25例，女18例；年龄40～78岁，平均（53.66±7.21）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者采用顺铂联合氟尿嘧啶治疗：氟尿嘧啶750 mg/m2，24 h持续静脉滴注，第1～5天；顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1天。患者在化疗第1天可使用常规利尿剂，尿量需保持2000 ml/d以上，同时需给予常规保胃、止吐、保肾等必要措施治疗。观察组患者采用顺铂联合多西他赛治疗：多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天；顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1天。同样给予水化、护胃、止吐、保肾药物。所有患者化疗21天为1个周期，共化疗4个周期。

1.3 观察指标和评价标准

化疗完成3周后，对两组患者的临床疗效、不良反应及生活质量进行比较。对患者进行食管X线钡餐检查，依据国际抗癌联盟制定的疗效评价标准对患者的临床疗效进行评价：完全缓解（CR），肿瘤完全消失；部分缓解（PR），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小≥50%，其他病变无进展；疾病稳定（SD），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小＜50%或增大≤25%；疾病进展（PD），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积增大＞25%[6]。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。采用KPS量表评价患者的生活质量：改善，KPS评分增加＞10分；稳定，KPS评分增加或减少未超过10分；下降，KPS评分减少＞10分[7]。生活质量改善率=改善例数/总例数×100%。采用美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准（National Cancer Institut-common toxicity criteria，NCI-CTC）对患者的不良反应进行评价[8]。采用免疫沉淀吸附法检测两组患者治疗前后的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率为81.40%（35/43），高于对照组的65.12%（28/43），差异有统计学意义（χ2=3.957，P=0.047）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 生活质量的比较

治疗后观察组患者的生活质量改善率为88.37%，高于对照组的65.12%，差异有统计学意义（χ2=6.515，P=0.011）。（表2）

表2 治疗后两组患者的生活质量[n（%）]*

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者在治疗后均出现了不同程度的不良反应。观察组患者静脉炎、骨髓抑制、恶心呕吐的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者肝功能不全、肾功能不全的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

2.4 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的CEA、SCC-Ag水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者的CEA、SCC-Ag水平均低于本组治疗前，且观察组患者的CEA、SCC-Ag水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表3 治疗后两组患者不良反应发生情况的比较

表4 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与观察组治疗后比较，P＜0.05

指标C E A（m g/m l）S C C-A g（U/m l）治疗前治疗后治疗前治疗后3 3.3 3±5.1 2 2 0.3 3±1.2 3 a b 2.1 5±1.5 6 1.1 3±0.5 6 a b 3 4.1 2±3.2 6 1 1.2 3±2.1 2 2.1 1±1.5 6 0.5 2±1.0 2时间对照组（n=4 3）观察组（n=4 3）

3 讨论

食管癌的发生由多种因素共同导致，吸烟、酗酒、食用过烫的食物被认为是中国食管癌高发的原因，而一些饮食差异，如有的地区喜食辣食或腌制的食物，或一些遗传因素也与食管癌的发生有着密切的联系。食管癌早期并无特异性表现，在临床诊断时常为中晚期，错过了最佳手术治疗时间，常需要新辅助化疗后手术治疗。对于姑息性手术切除的患者或术后局部复发患者需要同步放化疗，同步放化疗对控制肿瘤病灶，降低转移、复发率具有明显优势，可提高患者的生存率[9-10]。化疗是局部晚期食管癌患者治疗过程中必不可少的阶段，以往临床使用5-氟尿嘧啶联合顺铂治疗，对肿瘤的治疗效果尚可，但是患者的耐受性较差，多数患者在治疗过程中发生较为严重的不良反应，中途退出治疗者较多，达不到预期的治疗效果。目前临床一直在探索适合的化疗方案治疗食管癌[11-12]。

氟尿嘧啶是一种抗代谢抗肿瘤药物，其在抗肿瘤治疗中的作用机制主要是抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，从而阻止脱氧核苷酸向胸腺嘧啶核苷酸的转换，进而抑制肿瘤细胞内DNA合成，发挥抑制肿瘤生长的作用[13-14]。此外，氟尿嘧啶对肿瘤细胞内RNA的合成也具有一定的抑制作用[15]。有研究报道，采用顺铂联合氟尿嘧啶方案进行同步放化疗时，食管癌患者的2年复发率可达40%以上，说明顺铂联合氟尿嘧啶治疗食管癌的临床疗效欠佳[16]。本研究结果表明，观察组患者的总有效率为81.40%，高于对照组的65.12%（P＜0.05）；治疗后观察组患者的生活质量改善率为88.37%，高于对照组的65.12%（P＜0.05）；观察组患者静脉炎、骨髓抑制、恶心呕吐的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明顺铂联合多西他赛治疗食管鳞状细胞癌的临床疗效较好，患者的生活质量较高且不良反应发生率较低。多西他赛属于紫杉醇类抗肿瘤药物，其与紫杉醇有着相同的治疗作用，主要是促进微管蛋白装配成微管，且不改变原丝的数目，对微管的解聚具有抑制作用，可导致微管束异常排列，形成星状体，从而使纺锤体无法发挥正常功能[17-18]。此外，多西他赛在患者细胞内的浓度较紫杉醇高3倍，在细胞内停留的时间也更长。因此，多西他赛的抗肿瘤活性较紫杉醇高，其在头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌中应用较广。肿瘤标志物可反映肿瘤生长及发展状态，在肿瘤检测及预后评估中广泛应用[19]。CEA、SCC-Ag在临床研究中被证明对食管癌的诊断具有重要的指导价值。本研究中，治疗前两组患者的CEA、SCC-Ag水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者的CEA、SCC-Ag水平均低于本组治疗前，且观察组患者的CEA、SCCAg水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示在食管癌治疗中可通过对CEA、SCCAg两种肿瘤标志物进行检测，判断患者预后及治疗效果。

综上所述，与顺铂联合氟尿嘧啶方案相比，顺铂联合多西他赛治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的临床疗效较好，且不良反应发生率较低，患者耐受性较高，并可在一定程度上提高患者的生活质量，是治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的可选方案。