大分割放疗治疗早期乳腺癌保乳手术后患者的疗效及安全性

巴云涛，王权，刘海龙，刘晓

郑州大学附属肿瘤医院放疗科，郑州 450000

放疗为早期乳腺癌保乳术后标准治疗手段，其目的在于最大化提高局部控制率和总生存率。研究发现，放疗可降低70%的复发风险，降低9%～12%的死亡风险[1]。目前对于行保乳手术治疗的早期乳腺癌患者推荐采用放疗干预以减少局部复发风险，继而获得与根治术相似的临床疗效[2]。常规分割放疗方法应用于乳腺癌可取得较好疗效，但因疗程较长、后续治疗时间延迟，给患者带来巨大经济负担，因而研究可行的短疗程放疗方案替代常规分割放疗有重要意义[3]。大分割放疗是在保证与常规放疗相对生物总剂量相当的前提下，增加单次照射剂量至大于2.0 Gy，在放射生物学领域，大分割放疗对乳腺癌细胞的杀伤可能较常规分割放疗具有更大的放射学优势[4]。本研究主要分析比较大分割放疗与常规分割放疗在早期乳腺癌保乳术后患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年2月至2017年10月于郑州大学附属肿瘤医院行保乳手术的早期乳腺癌患者的病历资料。纳入标准：①均行保乳手术且经病理检查证实为原位癌或浸润癌；②术后4周接受放疗[5]；③卡氏评分在 80分以上，TNM 分期为 T1～2N0～1M0期。排除标准：①保乳手术同时进行乳房重建或切缘阳性、治疗过程中出现远处转移；②妊娠或有其他肿瘤病史、严重内科系统疾病、精神性疾病。根据纳入、排除标准，共纳入110例早期乳腺癌患者，按术后接受的放疗方法不同分为观察组（采用大分割放疗法，n=55）和对照组（采用常规分割放疗法，n=55），两组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 放疗方法

计算机断层扫描（CT）模拟定位后由科室高年资副主任医师或主任医师负责靶区勾画、审核并交由高年资物理师进行设计计划，审核合格后进行放疗。靶区勾画：参照CT模拟定位时放置的金属标记勾画全乳临床靶区（clinical target volume，CTⅤ）、危及器官（organs at risk，OAR）（心脏、左右肺、对侧乳腺、脊髓），CTⅤ包括患侧乳腺、胸大肌筋膜（不含皮肤、胸大小肌、肋骨与肋间肌），在CTⅤ基础上内界、外界与后界各外扩5 mm得到计划靶区-1（plan target volume-1，PTⅤ-1），PTⅤ-1的前界在皮肤下3 mm，结合银夹、血清肿、术前影像与手术切口等综合考虑，确定瘤床肉眼靶区（gross target volume，GTⅤ），GTⅤ边缘外扩15 mm定义为瘤床计划靶区-2（plan target volume-2，PTⅤ-2），PTⅤ-2前界不超过皮下3 mm，后界不超过胸壁与肺交界。放疗计划设计系统采用Rastation 4.7.5、Eclpse 11.0、Pinnacle 9.10，加速器设备选择 Ⅴarian True Beam。对照组接受常规分割放疗：采用调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）同步加量技术，放疗剂量为60.2 Gy/50 Gy/28 f，其中全乳腺50 Gy，瘤床区60.2 Gy，疗程6周。观察组予以大分割放疗：第一阶段采用IMRT技术，全乳腺放疗剂量42.6 Gy/16 f，第二阶段瘤床区补充加量采用9 MⅤ电子线，剂量为10 Gy/4 f，疗程为5次/周，共治疗5周。

1.3 观察指标

①均随访2年，记录两组患者近期生存情况，生存时间为从治疗开始至死亡或失访时间。②比较两组患者累及器官肺部（Ⅴ5、Ⅴ20、Ⅴ30）、心脏（左乳，Ⅴ30、Ⅴ40）、脊髓、肝脏（右乳）等所受剂量及平均剂量。③比较两组患者乳腺皮肤、乳腺体等急慢性不良反应，参照美国放疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射损伤分级标准与欧洲肿瘤治疗研究协作组（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）晚期放射损伤分级方案[6]进行评估。④比较两组患者乳房美容效果、治疗次数、医疗费用情况，美容效果参照美国放疗联合中心标准[7]分为优、良、中、差4个等级，优良率=（优+良+中）例数/总例数×100%，观察指标包括乳房大小、两侧对称、毛细血管扩张、纤维化、瘢痕情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况分析

两组患者随访2年，生存率均达100%。

2.2 危及器官所受放疗剂量的比较

观察组患者危及器官肺、心脏、脊髓、肝脏所受放疗剂量均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者危及器官所受放疗剂量的比较

2.3 急慢性不良反应发生情况的比较

两组患者急慢性不良反应以Ⅰ级及Ⅱ级为主，且两组急慢性不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

2.4 美容效果的比较

两组患者美容效果整体及优良率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表3 两组患者急慢性不良反应发生情况的比较

表4 两组患者美容效果的比较[n（%）]

2.5 治疗次数及治疗总费用的比较

观察组患者治疗次数、治疗费用分别为（16±4）次、（2.11±0.24）万元，均明显少于对照组的（28±5）次、（3.52±0.36）万元，差异均有统计学意义（t=13.899、24.168，P＜0.01）。

3 讨论

随着保乳手术治疗的不断规范与综合治疗研究不断深入，有研究报道对于Ⅰ期及Ⅱ期乳腺癌患者实施保乳术远期生存率明显高于乳房全切术[8]。放疗为早期乳腺癌保乳治疗的重要组成部分，目的是最大化提高局部控制率与总生存率，然而目前尚无公认的最佳放疗剂量分割方案，常用的有常规分割放疗、大分割放疗法，其中常规分割放疗应用于早期乳腺癌保乳术后可取得较好疗效，但因疗程长，患者后续治疗时间延迟，给其带来巨大经济负担[9-10]。大分割放疗为通过增加分次放疗剂量（＞2 Gy），减少分割次数，较常规分割缩短放疗疗程，使患者可更好地参与后续治疗，目前国内陆续开展的随机对照试验[11]、系统评价[12]均表明大分割放疗的疗效、不良反应、美容效果均不劣于常规分割放疗。

关于放疗方案对早期乳腺癌患者术后生存率的影响已有大量研究报道，国外Ko等[13]研究纳入133例乳腺癌患者，采用40 Gy/15 f放疗，结果表明5年无复发生存率为97.6%，5年总生存率为77.7%，患者皮肤急性反应发生率为14%，其中Ⅰ级、Ⅱ级皮肤急性反应发生率分别为75.2%、10.7%，无Ⅲ级及以上皮肤急性反应。国内冶秀鹏等[14]的Meta分析结果显示，与常规分割疗法相比，大分割放疗后患者3年生存率明显提高，10年乳房萎缩发生率、5年与10年乳房水肿发生率、5年与10年毛细血管扩张率低，因此认为大分割放疗法为一种可行的治疗方式，能明显缩短疗程，减轻不良反应，提高患者生活质量。王伟[15]的研究表明，分次剂量≥3.3 Gy的大分割放疗法在保乳术后早期乳腺癌患者中增加了乳房外形变化，而在总体生存率、远处复发、3～5年及10年局部复发率方面与常规放疗无差异。而本研究显示两组患者近期（随访2年）生存率均达100%，因此应用大分割放疗法与常规分割疗法治疗早期乳腺癌患者的预后效果相当，与上述报道结果相近。一般肿瘤组织与急性反应组织的α/β值为8～10 Gy，而与慢性反应组织的α/β值仅为2～3 Gy，α/β值越小提示组织反应对单次放疗剂量的敏感度越高，且其反应程度随单次剂量的增加而增加，而乳腺癌细胞较低的α/β值使大分割放疗可以取得良好疗效[16]。当然本研究随访时间短，病例数也较少，需要更多患者及更长随访时间积累更多数据。

在采用放疗时，危及器官所受放疗剂量可提示放疗方案的安全性。本研究中观察组患者危及器官肺、心脏、脊髓、肝脏所受放疗剂量均低于对照组，表明大分割放疗用于早期乳腺癌可明显降低危及器官所受放疗剂量，安全性较好。同时观察组患者治疗次数、治疗费用均少于对照组，提示大分割放疗具有更好的经济与社会效益。大分割放疗改变了传统放疗模式，基于乳腺组织的乳腺癌细胞相对于鳞状细胞癌细胞对分次放疗的敏感性提高，且乳腺癌细胞与周围正常组织对于分次放疗具有相似的耐受程度，其采用较大的分次剂量进行治疗，减少总放疗剂量并缩短疗程，同时减轻危及器官所受量，减少治疗费用，患者依从性也得以提高[17]。

罗菊锐等[18]的一项早期乳腺癌保乳术后大分割放疗Ⅱ期临床研究结果显示，放疗期间与放疗后3个月内，53.6%及8.1%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度放射性皮炎，主要为放疗区红斑及放疗后干性脱皮，1例出现Ⅲ度放射性肺炎，认为大分割同期瘤床加量放疗不良反应轻，患者耐受性好，有一定安全性。郑荣辉等[19]发现13例乳腺癌保乳术后患者瘤床加量大分割放疗后有良好的耐受性，表现为Ⅰ度急性放射性皮炎，1例较轻的Ⅱ度急性放射性皮炎，亚急性与远期皮肤毒性均为Ⅰ度。本研究中两组患者急慢性不良反应以Ⅰ级及Ⅱ级为主，且两组急慢性不良反应发生率、美容效果优良率比较，差异均无统计学意义，表明大分割放疗方案的应用并未明显增加不良反应，其安全性是可靠的，且大分割放疗与常规分割放疗的美容效果相当，这与孟凡军等[20]的论点一致。但本研究也有局限性，本研究随访时间较短，病例数较少，关于两种化疗方式的有效性及安全性尚需长期随访研究证实。

综上所述，大分割放疗与常规分割放疗治疗早期乳腺癌均有一定疗效，大分割放疗在减少危及器官受量方面更有优势，两者在不良反应、美容效果方面效果相当。