血清CRP、LDH 水平及贫血与难治性或复发性非霍奇金淋巴瘤预后关系的探讨

刘文霞，王晓雪，何涛

1营口市中心医院血液科，辽宁 营口 115000

2中国医科大学附属第一医院血液科，沈阳 110001

淋巴瘤是发生于淋巴结或其他淋巴组织的血 液系统恶性肿瘤，异质性高。临床上，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）较霍奇金淋巴瘤常见，初始诱导疗法治疗无效或缓解后容易复发，且治疗效果差，预后不良[1]。对于复发后经诱导疗法治疗后治疗反应率低下的难治性淋巴瘤患者，通常采用异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷（ICE）、地塞米松+阿糖胞苷+顺铂（DHAP）等挽救治疗方案进一步治疗[2-3]。若复发性淋巴瘤对挽救疗法有反应，则采取大剂量冲击化疗及后续同体造血干细胞移植的治疗方法[4]。利妥昔单抗（rituximab，R）联合ICE（即ICE+R）或DHAP+R挽救治疗方案结合自体造血干细胞移植治疗复发性和大B细胞型淋巴瘤具有不同的临床效果[5]。虽然关于复发和难治性淋巴瘤的挽救治疗方案较多，但是如何选择合适的治疗方案并判断预后，需进一步探索。国际预后指数（international prognostic index，IPI）、改良国际预后指数（revised-international prognostic index，R-IPI）是目前公认的用于评估新确诊NHL患者预后的重要指标[6]。此外，还有一些指标用于评价如自体造血干细胞移植的效果，如移植前化疗敏感性，从诊断至复发的时间不超过12个月及二线治疗的年龄校正IPI（secondary age-adjusted IPI，saaIPI）[7]。对于适用于和不适用于接受自体造血干细胞移植的难治性或复发性NHL患者预后指标的比较尚未实施[8]。为了探讨血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）对难治性或复发性NHL患者预后的预测价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2005年5月至2017年5月营口市中心医院收治的难治性或复发性NHL患者。纳入标准：采取ICE、DHAP单独或联合R进行治疗的挽救性治疗方案；患者年龄＞18岁；经病理诊断确诊为恶性NHL；难治性或复发性的定义符合Cheson疗效评价标准[9]。排除标准：患有相关心脏疾病；人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIⅤ）-1/2抗体阳性。根据纳入和排除标准，本研究共纳入60例难治性或复发性NHL患者。所有患者的年龄为 38.3～65.7岁，平均（52.0±6.6）岁；NHL类型：弥散性大B细胞淋巴瘤46例，外周T细胞淋巴瘤5例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤3例，滤泡性淋巴瘤4例和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阴性的间变性大细胞淋巴瘤2例。所有患者淋巴瘤组织类型由本院血液病理学专家最终诊断确定。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方案和疗效评估

全部患者均以R联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）（即R+CHOP）方案或其他方案作为诱导治疗方案，以ICE或DHAP化疗方案作为挽救治疗方案，当免疫组化染色结果证实CD20阳性时，则采取ICE+R或DHAP+R方案进行治疗。采用治疗反应率对治疗效果进行评价，其中，完全缓解：所有与淋巴瘤相关的临床表现和实验室指标消失；部分缓解：两处可测出病灶的直径之和缩小50%以上，不可测出病灶的直径之和至少缩小50%；疾病进展：可测出病灶的直径之和增加大于50%或出现新病灶；稳定性病变：疾病处于部分缓解和疾病进展之间的任何状态[10]。

1.3 观察指标

评价血清CRP、LDH和Hb等实验室指标对患者预后的影响。CRP的正常值参考范围为5～10 mg/L，LDH的正常值参考范围为100～300 U/L，Hb的正常值参考范围为110～160 g/L。根据正常值参考范围，将CRP＞10 mg/L判定为CRP水平异常升高，反之为正常；将LDH＞300 U/L判定为LDH水平异常升高，反之为正常；将Hb＜110 g/L判定为Hb水平异常降低（即贫血），反之为正常。根据上述3个指标建立综合评价指标LAC指数，评价挽救疗法开始之后其对总生存情况的影响，将LDH、贫血（anemia）、CRP三个指标中有1项或以上指标的水平异常的患者归为高危组，反之归为低危组。参照美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分标准对患者的体能状态（performance status，PS）进行评分[11]。

1.4 统计学分析

采用SAS 9.4软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用各预后因素的风险比（hazard ratio，HR）及 95%可信区间（95% confidence interval，95% CI）描述各预后因素对OS的预测作用。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Logrank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

60例难治性或复发性NHL患者中，男34例，女26例；PS得分为0～1分者31例，PS得分为2～4分者29例；组织学分型：弥散性大B细胞淋巴瘤37例，非弥漫性大B细胞淋巴瘤23例；Ann Arbor临床分期为Ⅰ～Ⅱ期34例，Ann Arbor临床分期为Ⅲ～Ⅳ期26例；诱导治疗方案中，36例患者行R+CHOP方案，24例患者行其他方案；挽救治疗方案中，行ICE方案者32例（10例患者行ICE+R方案），行DHAP方案者28例（6例患者行DHAP+R方案）；CRP水平异常升高者28例，LDH水平异常升高者36例，Hb水平异常降低者30例。

2.2 难治性或复发性NHL 患者预后影响因素的单因素分析

单因素Cox模型分析结果显示，年龄、性别、PS得分、组织学分型、IPI、诱导治疗方案与难治性或复发性NHL患者的预后可能无关，Ann Arbor临床分期、挽救治疗方案、CRP水平、LDH水平、Hb水平与难治性或复发性NHL患者的预后可能有关。（表 1）

表1 难治性或复发性NHL患者预后影响因素的单因素分析（n=60）

2.3 难治性或复发性NHL 患者预后影响因素的多因素分析

将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Cox比例风险模型进行分析（赋值为Ann Arbor临床分期：Ⅰ/Ⅱ期=0，Ⅲ/Ⅳ期=1；挽救治疗方案：ICE/ICE+R=0，DHAP/DHAP+R=1；CRP≤10 mg/L=0，CRP＞10 mg/L=1；LDH≤300 U/L=0，LDH＞300 U/L=1；Hb≥110 g/L=0，Hb＜110 g/L=1），结果显示，采取挽救治疗方案DHAP/DHAP+R、CRP水平异常升高、Hb水平异常降低、LDH水平异常升高均是难治性或复发性NHL患者预后的独立危险因素。（表2）

表2 难治性或复发性NHL患者预后影响因素的多因素分析（n=60）

2.4 生存分析

2.4.1 血清CRP、LDH 水平及贫血对难治性或复发性NHL 患者生存情况的影响 难治性或复发性NHL患者中，血清CRP水平正常和血清CRP水平异常升高患者的中位生存期分别为38.0个月（95% CI：28.00～45.00）和 23.0 个月（95% CI：12.00～30.00），Log-rank检验结果显示，二者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=13.092，P＜0.01）（图1）。血清LDH水平正常和血清LDH水平异常升高患者的中位生存期分别为43.0个月（95% CI：35.00～50.00）和20.0个月（95% CI：14.00～27.00），Log-rank检验结果显示，二者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=21.581，P＜0.01）（图2）。Hb正常和贫血患者的中位生存期分别为38.0个月（95% CI：30.00～47.00）和17.0个月（95% CI：12.00～26.00），Log-rank检验结果显示，二者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=14.595，P＜0.01）（图3）。

图1 血清CRP 水平正常和异常升高的难治性或复发性NHL 患者的总生存曲线

图2 血清LDH 水平正常和异常升高的难治性或复发性NHL 患者的总生存曲线

图3 Hb 正常和贫血的难治性或复发性NHL 患者的总生存曲线

2.4.2LAC 指数对难治性或复发性NHL患者生存情况的影响 60例难治性或复发性NHL患者中，高危组患者32例，低危组患者28例。Cox比例风险模型回归分析结果显示，LAC指数是难治性或复发性NHL患者预后的高危因素（HR=3.741，95% CI：2.024～6.914，P＜0.01）。高危组和低危组患者的中位生存期分别为18.0个月（95% CI：12.00～25.00）和40.0个月（95% CI：31.00～49.00）；Log-rank检验结果显示，高危组和低危组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=20.144，P＜0.01）。低危组患者对治疗的总体反应率为71.43%（20/28），完全缓解率为50.00%（14/28），分别明显高于高危组的21.88%（7/32）、9.38%（3/32），差异均有统计学意义（χ2=14.816、12.137，P＜0.01）。

2.4.3 不同挽救治疗方案对难治性或复发性NHL患者生存情况的影响 行ICE/ICE+R治疗方案患者的中位生存期为35.0个月（95% CI：25.00～42.00），行DHAP/DHAP+R方案患者的中位生存期为27.0个月（95% CI：14.00～33.00），Log-rank检验结果显示，不同挽救治疗方案患者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=4.331，P＜0.05）（图4）。其中，在行ICE/ICE+R治疗方案的32例患者中，低危组（n=22）和高危组（n=10）患者的中位生存期分别为40.0个月（95% CI：32.00～50.00）和16.0个月（95% CI：9.00～25.00），Log-rank检验结果显示，其生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=8.088，P=0.004）。在行DHAP/DHAP+R治疗方案的28例患者中，低危组（n=6）和高危组（n=22）患者的中位生存期分别为45.0个月（95% CI：30.00～59.00）和21.0个月（95% CI：11.00～27.00），Log-rank检验结果显示，二者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=7.518，P=0.006）。

图4 行ICE/ICE+R方案（n=32）和行DHAP/DHAP+R方案（n=28）难治性或复发性NHL 患者的总生存曲线

3 讨论

本研究发现，经ICE或DHAP方案进行挽救性治疗后，若患者的血清CRP、LDH水平升高，并合并贫血，往往预后恶化。目前，国际认可的IPI、RIPI、国际预后评分（international prognostic score，IPS）等NHL预后预测指标均引入了CRP、LDH和贫血相关指标，表明CRP、LDH和贫血相关指标在NHL预后的预测中可能具有很高的应用价值。

CRP是一种急性期反应蛋白，其水平随着机体感染严重程度的增加而升高。巨噬细胞或脂肪细胞分泌的血清白细胞介素（interleukin，IL）-6水平升高可促进血清CRP水平的升高。IL-6是淋巴细胞生长和分化的重要细胞因子，T淋巴细胞、B淋巴细胞均可分泌IL-6。有研究发现，IL-6与多种淋巴增殖性疾病的发生有关，且是弥散性大B细胞淋巴瘤患者完全缓解和无失败生存率的独立影响因素，CRP与Ann Arbor临床分期密切相关[12-13]，均说明CRP与疾病的进展关系密切。血清LDH水平可以间接地反映体内的肿瘤负荷情况。NHL患者血清LDH水平的升高与疾病进展有关。LDH水平可预测大细胞淋巴瘤的复发情况和生存期，血清LDH水平升高提示患者缓解期和生存期缩短[14]。

贫血亦是NHL预后的重要预测指标。淋巴瘤患者发生贫血的原因尚不明确，自发免疫性溶血、骨髓疾病和炎症因子的作用是其可能的发生机制。慢性疾病患者贫血的原因多为骨髓红细胞发育不良、红细胞寿命缩短及促红细胞生成素减少[15]。淋巴瘤患者贫血可能与淋巴瘤和炎性细胞分泌的IL-1、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）细胞因子水平升高有关，这些细胞因子在体外可导致促红细胞生成素减少，并抑制红系祖细胞对促红素的反应。另一方面，铁调素是一种受铁离子调节的由25个氨基酸组成的急性期反应蛋白，它的产生受脂多糖和IL-6诱导，提示慢性疾病患者贫血与机体对离子稳态产生的免疫反应有关。

既往研究认为炎性细胞因子与贫血可能有关[16-17]。本研究经多因素Cox比例风险模型分析发现，血清中升高的CRP、LDH水平和贫血是复发性和难治性NHL患者总生存期的独立危险因素。本研究采用LAC指数和其他国际预后指标（IPI、PS、Ann Arbor临床分期、诱导疗法和挽救性疗法）对NHL患者预后的影响进行分析，结果发现，低危组患者的完全缓解率和总体反应率均明显高于高危组，提示血清CRP、LDH、贫血和LAC指数均是判断NHL患者不良预后的有效指标。本研究发现，IPI指数与NHL患者预后可能无关，这可能是由于本研究纳入的病例数较少或随访期时间过短。

综上所述，经不同挽救治疗方案进行治疗后，血清中高水平的CRP、LDH及贫血均是难治性或复发性NHL患者预后差的独立危险因素。由于本研究纳入的病例数较少，今后仍需扩大样本量进一步研究，以寻找更佳的治疗方案。