新辅助化疗对晚期非小细胞肺癌患者疗效及血清学指标影响的研究

周悦乔，林辉雄，刘志强

海南省东部中心医院/琼海市人民医院肿瘤-血液内科，海南 琼海571400

肺癌是一种常见的呼吸系统恶性肿瘤，其发病率和病死率均居世界男性恶性肿瘤之首，严重威胁患者的生命健康[1]。肺癌发病早期通常无特殊症状或仅有轻微的胸痛、刺激性干咳，极易与其他呼吸道感染等疾病混淆，因此肺癌患者确诊时多为肺癌晚期，往往失去手术彻底切除的机会[2]。而晚期非小细胞肺癌一般合并周围淋巴结转移等，单纯手术治疗很难将受肿瘤细胞侵袭的组织完全切除，因此晚期非小细胞肺癌患者术后具有较高的复发率[3]。新辅助化疗可以通过术前化学药物治疗杀伤肿瘤细胞，不仅可以缩小原发病灶的体积，还可以杀伤微小转移病灶处的肿瘤细胞，降低术后复发率[4]。为了探究更好的治疗晚期非小细胞肺癌的方法，本研究分析了300例晚期非小细胞肺癌患者的新辅助化疗效果和相关血清学指标的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月至2016年12月于琼海市人民医院接受诊疗的Ⅲa期非小细胞肺癌患者的病历资料。纳入标准：①确诊为Ⅲa期非小细胞肺癌合并淋巴结转移且住院治疗；②手术前后病理诊断一致；③入院前未经任何相关治疗；④肺功能正常，无肺部外伤史和手术史；⑤未合并严重的心、肝、肾等重要器官的功能不全；⑥无获得性免疫缺陷综合征、乙型病毒性肝炎、肺结核、梅毒等传染性疾病；⑦治疗过程中未出现严重的药物不良反应；⑧病历资料完整，包含本研究所需的检测指标；⑨出院后随访资料完整且可信度高，患者按照要求来院进行规律性复查。排除标准：①治疗过程中因病情需要或患者主观意愿改变治疗方案；②治疗过程中出现与原发病及治疗药物无关的严重临床症状，影响研究结果判断；③合并高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病且未规范治疗；④患者死亡且与本病及治疗药物无关，影响远期疗效评价；⑤依从性差，治疗过程中出现不配合或配合差等情况。根据纳入排除标准，共纳入300例Ⅲa期非小细胞肺癌患者。根据治疗方法不同分为观察组150例和对照组150例，其中观察组患者接受术前新辅助NP化疗方案（长春瑞滨+顺铂）+肺叶切除术治疗，对照组患者仅接受肺叶切除术治疗。观察组150例患者中，男97例，女53例；平均年龄为（47.98±3.71）岁；平均体重为（67.18±3.81）kg；病理类型：鳞癌107例，腺癌43例。对照组150例患者中，男92例，女58例；平均年龄为（48.75±3.56）岁；平均体重为（66.42±4.06）kg；病理类型：鳞癌110例，腺癌40例。两组患者的性别、平均年龄、平均体重、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组患者行术前新辅助NP化疗方案：第1、8天，长春瑞滨25 mg/m2，静脉滴注；第1天，顺铂75 mg/m2，静脉滴注。21天为1个周期，共治疗2个周期。依据患者的身体状况于治疗后2～4周行肺叶切除术联合淋巴结清扫治疗。对照组患者在完善的术前准备下直接行肺叶切除术联合淋巴结清扫治疗。

1.3 评价指标与方法

血清学肿瘤标志物：分别于治疗前、治疗2个周期后晨起空腹状态下抽取患者静脉血液5 ml，检测患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA15-3、CA19-9水平。手术切除效果：比较两组患者手术治疗过程中不需要将第1站淋巴结完全清除的R0切除率和需要将第1站淋巴结完全清除的R1切除率。比较两组患者的手术时间、术中出血量和术后引流管留置时间。术后并发症的发生情况：统计两组患者术后并发感染、胸腔积液和胸腔积气的例数。术后1年疗效：依据患者出院后追踪随访和定期来院复查情况，统计两组患者的1年复发率和1年生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2进行检验；等级有序分类变量资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 淋巴结切除率

观察组患者的R0切除率为80.67%（121/150），高于对照组的70.00%（105/150），差异有统计学意义（χ2=4.592，P=0.032）；观察组患者的R1切除率为19.33%（29/150），低于对照组的30.00%（45/150），差异有统计学意义（χ2=4.592，P=0.032）。

2.2 手术相关指标

两组患者的手术时间、术中出血量、术后引流管留置时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 观察组与对照组患者手术相关指标（±s）

表1 观察组与对照组患者手术相关指标（±s）

组别对照组（n=150）观察组（n=150）手术时间（min）216.01±11.42 213.89±10.35术中出血量（ml）350.86±33.75 344.28±31.37术后引流管留置时间（d）6.02±0.62 5.96±0.49

2.3 血清肿瘤标志物水平

治疗前，两组患者的 CEA、CA125、CA15-3、CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而CA19-9水平高于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 观察组与对照组患者的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 观察组与对照组患者的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

组别对照组（n=150）观察组（n=150）t值P值CEA（ng/ml）治疗前149.80±23.71 145.28±21.53 1.729 0.085治疗后138.46±22.86 107.53±24.77 11.239 0.000 CA125（kU/ml）治疗前97.03±15.70 95.36±16.49 0.898 0.370治疗后93.52±17.05 89.41±15.12 2.209 0.028 CA15-3（U/ml）治疗前74.86±17.92 76.13±18.50 0.604 0.546治疗后71.35±16.38 65.27±18.71 2.995 0.003 CA19-9（kU/L）治疗前13.72±12.42 45.19±11.58 1.060 0.290治疗后40.54±10.27 42.38±9.64 1.600 0.111

2.4 术后并发症发生情况

两组患者术后感染、胸腔积液、胸腔积气的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 观察组与对照组患者术后并发症的发生情况的比较[ n（%）]

2.5 术后 1年复发率与生存率

观察组患者术后1年复发率为85.33%（128/150），低于对照组的76.00（114/150），差异有统计学意义（χ2=4.189，P=0.041）；观察组患者术后1年生存率为82.00%（123/150），高于对照组的71.33%（107/150），差异有统计学意义（χ2=4.770，P=0.029）。

3 讨论

非小细胞肺癌是一种常见的呼吸系统恶性肿瘤，近年来发病率逐年升高，发病人群呈现年轻化趋势。早期非小细胞肺癌缺乏有效的、大范围的筛查手段，无典型合并症状，严重制约该病的早期诊断和治疗，因此临床确诊患者多为晚期非小细胞肺癌，治疗方案比较单一，疗效较差。手术治疗是非小细胞肺癌患者的首选治疗方案，同时也是效果比较确切的治疗方案之一，但部分患者因并发纵隔及周围淋巴结转移使单纯手术治疗的效果大幅度降低[5]。单纯手术治疗不仅难以将肿瘤原发灶及周围发生转移的淋巴结、微小转移病灶完全清除，还可能发生肿瘤细胞的播散种植转移，远期复发率较高，影响患者的远期生存率[6]。

新辅助化疗是一种应用于手术治疗之前的化学药物疗法，早在1982年Frei[7]就提出了新辅助化疗的概念并在之后应用于临床治疗，取得了明显的效果。在手术治疗之前应用新辅助化疗，可以杀伤肿瘤细胞，缩小原发肿瘤的体积，进而提高肿瘤的完全切除率；部分本来不适合进行手术治疗的患者经新辅助化疗后肿瘤的临床分期下降，进而获得手术治疗并完全切除肿瘤的机会[8-9]。新辅助化疗还可以降低肿瘤细胞的活性，杀伤甚至杀灭淋巴结转移病灶及其他难以发现的微小转移病灶的肿瘤细胞，从而降低患者术后复发率，延长患者的生存时间[10-11]。手术治疗为非小细胞肺癌最根本、最有效的治疗方式，被临床广泛应用，但手术治疗在切除肿瘤的同时还会破坏肿瘤周围血供的完整，因此术后化疗可能因为手术损伤使大部分药物无法到达病灶周围，进而限制药效发挥，而新辅助化疗在手术治疗前病灶血供丰富且完整的情况下进行，可以使大量的化疗药物直达病灶以发挥抗肿瘤作用[12]。与辅助化疗比较，新辅助化疗可以有效地避免部分患者因手术创伤身体状况下降以致无法耐受化学药物治疗的情况，提高患者对治疗药物不良反应的耐受性[13]。但是部分患者对化疗药物不耐受，可能在新辅助化疗过程中出现严重的不良反应，无法继续进行治疗，甚至可能造成患者身体状况的急剧恶化而影响手术的正常进行。据报道，接受新辅助化疗的部分患者因肿瘤细胞对化疗药物耐药程度高而出现抗肿瘤效果不佳，肿瘤病灶继续进展，影响手术治疗效果，甚至丧失手术治疗的机会[5]。因此，在晚期非小细胞肺癌患者接受新辅助治疗的过程中必须严密地监测患者对药物的不良反应情况，不良反应明显的患者应该及时调整药物剂量，直至停止新辅助化疗，并进行及时有效的对症治疗，降低对患者身体状况及后续治疗的影响。患者治疗过程中需要严密地监测可以反映治疗效果的相关指标，对部分肿瘤耐药性较强的患者酌情转为直接手术等相应治疗方案，避免延误患者的病情。

本研究显示，与直接手术治疗比较，新辅助化疗联合手术治疗可以降低患者血清肿瘤标志物水平，提高R0切除率及远期疗效，且不增加患者术后并发症的发生率。研究表明，与根治性放化疗比较，新辅助化疗联合手术治疗可显著减少患者治疗后病灶复发率及远处转移等情况的发生率[14-15]。据报道，新辅助化疗后联合标准的全肺叶切除术比扩大性切除患者的平均生存期更长，差异有统计学意义（P＜0.05）[10,16]。新辅助化疗联合手术治疗对经评估可行根治性肺叶切除术的患者适用，可以提高患者的远期疗效，可以作为非小细胞肺癌的推荐治疗方案之一，且新辅助化疗联合手术治疗在提高患者生存率的情况下不会增加术后并发症的发生风险，这与国外相关研究一致[8,17-18]。

综上所述，与手术治疗比较，新辅助化疗联合手术治疗可以降低非小细胞肺癌患者的血清肿瘤标志物水平，提高患者的R0切除率和1年生存率，降低患者1年复发率，且不增加患者术后并发症的发生率。在新辅助化疗过程中，为避免部分患者因肿瘤耐药性强而延误手术治疗的宝贵时间，建议临床医师严密地监测非小细胞肺癌患者的治疗效果，对出现耐药的患者及时转为手术治疗。