胰岛素样生长因子11受体靶向治疗头颈部鳞癌的进展△

徐蓓刘澎 综述 束永前＃ 审校

南京医科大学第一附属医院1肿瘤科，2血液科，南京 210029

头颈部肿瘤已成为全世界最常见的恶性肿瘤之一，超过90%的头颈部肿瘤的病理类型为鳞状细胞癌，并且大多患者在确诊时即为进展期或晚期，同时伴有体质差和多种基础疾病，导致治疗和预后不佳。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）的配体及其受体家族在高等真核生物中广泛表达，并涉及正常组织细胞水平和组织水平的生长和发展，特别是在细胞增殖、分化与存活，细胞的转化与侵袭、转移，以及抑制细胞凋亡中发挥着重要作用[1]。本文对IGF通路靶向治疗头颈部鳞癌中的研究进展予以综述。

1 胰岛素样生长因子1 1受体通路

在其受体家族中，IGF-1受体（IGF-1R）具有酪氨酸激酶活性，一旦它与配体IGF-1或2结合，就引起跨膜受体酪氨酸激酶的构象变化，启动自身磷酸化激活，导致胰岛素受体底物蛋白的磷酸化，从而导致包括MAPK、AKT和mTOR在内的众多信号转导通路的激活[2]。目前的研究认为，共计有6种不同的胰岛素受体底物蛋白（IRS-1至IRS-6）。其中IRS-1与IRS-2具有最广泛的组织分布，IRS-1起着支架蛋白的作用，并介导IGF1的大多数下游信号分子的激活；IRS-2促进粘着斑激酶磷酸化，分解粘着斑和肌动蛋白应力纤维，从而增加细胞活动和侵袭的能力[3]。当受体被配体激活后，依赖于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白酶活动，IRS-1的水平逐渐下降[2]。

由于IGF-1和其受体的促有丝分裂作用，有报道认为它们在全身血循环中的表达水平与患癌风险、肿瘤的恶性程度以及病情进展呈正相关[4]。比如，当暴露于烟草环境中时，IGF-1过度表达，激活IGF-1R和其异二聚体，降低细胞的凋亡易感性，促进细胞增殖，导致自发性肺部肿瘤的发生，最终出现肺腺癌。通过选择性抑制IGF-1R酪氨酸激酶，可抑制早期阶段的肺癌发展[5]。

有研究证实，头颈部鳞癌中IGF-1R的表达明显增多，并且增强的IGF-1R信号明显影响人体头颈部鳞癌细胞株的增殖、运动和致瘤性，甚至有诱发第二原发肿瘤的潜在能力[6]。

2 Fi gt umumab（CP-751871）

Figitumumab是完全人源性的针对IGF-1R的IgG2单克隆抗体[7]。Figitumumab是目前研究最深入也是最广泛的IGF-1R拮抗剂，除了头颈部鳞癌，还在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和尤因氏肉瘤等多种恶性肿瘤中进行了广泛的研究。

在156例晚期非小细胞肺癌患者中进行的一项Ⅱ期临床试验，比较了Figitumumab联合紫杉醇和卡铂与单纯化疗的疗效，并在接受Figitumumab加化疗的鳞状细胞癌患者中观察到了最为显著的客观反应率[8]。在另外一项Figitumumab联合吉西他滨与顺铂的Ⅰ期临床试验（NCT00560573）中，有两例晚期非小细胞肺癌患者获得了病理学上的完全缓解[9]。这为Figitumumab在头颈部鳞癌和非小细胞肺癌中的应用带来了曙光。然而遗憾的是，之后进行的大规模的Ⅲ期临床试验ADVIGO 1016和ADVIGO 1018却由于中期分析并不能改善患者的治疗反应和生存而不得不分别于2009年12月和2010年3月提前终止。

而且，一项Ⅱ期临床研究对铂类为基础的化疗失败后的17例头颈部鳞癌患者进行了分析后，也给出了并不乐观的结果。接受Figitumumab姑息治疗后，患者的中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别低至63天和52天，仅有两名患者在治疗6～8周后达到疾病稳定，并且出现了高达41%的3～4级不良事件（高血糖症）。也就是说Figitumumab并不能明显改善这部分头颈部鳞癌患者的生存期。究其原因，研究者认为在于单用Figitumumab既不能显著阻断PI3K/AKT和RAS/RAF/MAP信号传导通路，抑制肿瘤细胞凋亡；也不能够彻底抑制肿瘤扩散或侵入过程中所涉及的其他相关基因的表达。值得注意的是，患者出现的3～4级不良事件主要是高血糖症。目前猜测的可能发生机制为：Figitumumab在抑制IGF-1R的同时，对胰岛素受体也有一定的抑制作用；或者是IGF-1R、IGF-1和生长激素三者之间的稳态在Figitumumab的作用下失调所致[7]。

此外，仅仅从数名获得完全缓解的患者身上并不能发现任何可能用于预测抗IGF-IR治疗效果的因素[9]。

3 Ga ni t umab(AMG47 9)

Ganitumab是完全人源化的抗IGF-1R单克隆IgG1抗体，能特异性干扰IGF-1和IGF-2与配体的结合，并且与胰岛素受体不发生交叉反应。在西妥昔单抗治疗后复发的头颈部鳞癌中，Chung等[10]发现Ganitumab联合甲氨蝶呤降低了总IGF-1R和磷酸化IGF-1R的蛋白表达水平，也导致了二氢叶酸还原酶水平的下降。同时，他们还观察到与西妥昔单抗耐药性向敏感性转换相关的基因表达，认为Ganitumab有可能可以调节头颈部鳞癌细胞对西妥昔单抗的治疗敏感性。

Matsumoto等[11]的研究显示，Ganitumab和帕尼单抗同步放疗在较低的辐射剂量时，辐射剂量响应曲线向左偏移，也就是说相较于高辐射剂量，较低的辐射剂量取得了更好的治疗效果，Ganitumab使得头颈部鳞癌细胞对放射治疗的敏感性增加。此外，他们还报道三者结合能够最大限度地延迟头颈部鳞癌细胞生长，显著减少肿瘤复发。Ganitumab的患者耐受性良好，与索拉非尼、帕尼单抗、厄洛替尼或吉西他滨联合时，药代动力学上也没有观察到不良的相互作用[3]。

目前研究表明，Ganitumab联合FOLFIRI方案也并不能改善转移性结直肠癌患者的生存[12]，联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌也仅仅表现出了改善6个月生存率和总生存率的趋势[13]，Ganitumab在头颈部鳞癌中的疗效还需要进一步研究。

4 Ci x ut umumab(I MC-A12)

Cixutumumab也是完全人源化的抗IGF-1R的单克隆IgG1抗体，一方面能够诱导肿瘤细胞停滞在细胞周期G0～G1，使细胞生长增殖受阻；另一方面作用于肌动蛋白纤维，阻止细胞运动，抑制头颈部鳞癌细胞迁移，防止肿瘤转移和扩散[2]。

Shin等人的研究[2]发现，Cixutumumab可诱导激活头颈部鳞癌细胞的Akt和西罗莫司的哺乳动物靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR），导致从头合成EGFR和Akt1，从而活化EGFR信号传导通路。这就表明抗IGF-1R的单克隆抗体耐药性在头颈部鳞癌细胞中的出现，与Akt蛋白和/或mTOR引导的EGFR等传导信号合成增加密切相关。他们同时也观察到，当Cixutumumab和EGFR抑制剂或mTOR抑制剂联合使用时，能较单独使用时更有效地减少肿瘤细胞增殖和迁移，甚至在Cixutumumab耐药的难治性头颈部鳞癌细胞，也可恢复Cixutumumab的促细胞凋亡活性，仍可使肿瘤部分消退。

但是，在介导肿瘤细胞对其他靶向药物的耐药性方面，IGF-1R活化的作用还在进一步评估中，其中一项是Ganitumab联合MEK通路抑制剂MEK162的研究（NCT01562899），另一项是联合PI3K通路抑制剂BLY719的研究（NCT01708161），我们期待这两项研究的最终结果[12]。

5 结语

然而类似的其他肿瘤，IGF-1/IGF-1-R表达水平和头颈部鳞癌的预后之间是否有正相关性，仍然没有定论。尽管人们研发出了多种IGF的靶向治疗药物，但是目前它们在单药治疗头颈部肿瘤时并没有表现出显著的临床益处，甚至可能通过激活代偿途径带来相反作用；而当它们作为化疗增敏剂与常规的细胞毒性化疗药物联合使用时，则有了一些较为成功的经验。因此，IGF靶向治疗药物的作用前景仍不明朗[4,10]。

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