依维莫司治疗激素受体阳性进展期乳腺癌疗效和安全性的回顾性研究

李惠平邵彬 王晶 宋国红 邸立军 梁旭 严颖 王丽娜 刘笑然

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

乳腺癌与性激素相关，体内雌/孕激素水平增高会刺激乳腺癌的发生和进展。针对雌激素受体（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受体（progesterone receptor，PR）的内分泌治疗可使激素受体阳性乳腺癌患者的病死率降低25%～30%[1-4]。然而，肿瘤对内分泌治疗的耐药问题（原发性耐药与继发性耐药）是其面临的重要问题之一。抑制与ER通路间异常交联的相关靶点，进而逆转耐药问题，是目前解决内分泌治疗耐药问题的主要途径之一。哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司可阻断PI3K/AKT/mTOR通路，以逆转内分泌治疗性耐药。多项临床前研究[3，5-7]表明，依维莫司可恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性，且联合内分泌治疗时的作用更明显。2012年，大型、多中心、随机对照、双盲Ⅲ期临床试验——口服依维莫司治疗乳腺癌试验-2[8-9]为内分泌治疗联合依维莫司治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌提供了循证医学证据。在临床实践中，许多患者即便经多线化疗和内分泌治疗后，其一般状态仍较好，同时希望继续获得治疗。根据上述研究结果，依维莫司为这类患者提供了继续治疗的机会。鉴于该药治疗国内乳腺癌患者尚处于起步阶段，相关的应用经验仍较缺乏，本研究入组18例乳腺癌患者的临床资料，回顾性分析了依维莫司联合内分泌治疗的疗效和安全性，期冀为国内同行应用该药物提供进一步的参考数据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年7月至2015年1月在北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受依维莫司治疗的18例进展期乳腺癌患者资料（表1）。入组患者首次诊断时的中位年龄为58.5岁（37～74岁），均经病理证实为乳腺癌。包括浸润性导管癌患者16例，浸润性小叶癌患者2例；其中1例为初治的晚期乳腺癌患者（伴有淋巴结转移和胸膜转移），其他17例为术后转移患者（影像学检查均提示有可评估的病灶），11例患者术后经转移部位穿刺病理证实。依维莫司首治时转移为单一部位、两个部位和三个部位的患者分别为2例、3例和13例；其中肝转移患者6例，肺转移患者4例，胸膜转移患者5例，淋巴结转移患者12例，骨转移患者8例；免疫组化结果均提示为ER和（或）PR阳性，免疫组化和FISH检测均提示HER2为阴性或无扩增；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的体能状态评分为0～2分。

表1 1 8 1 8例乳腺癌患者的一般资料

1.2 既往治疗情况

在接受依维莫司治疗前，患者疾病复发后均接受过化疗，其中一线化疗后进展的患者为9例，二线化疗后进展的5例，三线及以上化疗后进展的4例；一线、二线和三线内分泌治疗后进展的患者分别为12例、2例和3例，1例为初治晚期病例。

1.3 依维莫司治疗方案

依维莫司使用剂量为10 mg/d，随患者口腔溃疡程度陆续调整为5 mg/d或隔日5 mg。内分泌治疗方案：12例联合依西美坦（25 mg/d），3例联合来曲唑（2.5 mg/d），3例联合氟维司群（每个月500 mg；第一个月为500 mg分2次给药，分别是第1天和第15天）。采用中药制剂和淡盐水漱口预防口腔溃疡。

1.4 疗效观察

患者治疗前均有基线影像学检查资料，并每2～3个月接受一次影像学评估。按照实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）进行评价：完全缓解（complete response，CR）为所有目标病灶消失，至少维持4周；PR为基线病灶长径总和缩小≥30%，至少维持4周；PD为基线病灶长径总和至少增加≥20%或出现新病灶；SD为基线病灶长径总和缩小未达PR或增加未达PD。客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；PFS定义为开始治疗至第一次发生PD或任何原因死亡的时间间隔；总生存时间（overall survival，OS）定义为从化疗开始之日起至死亡或末次随访之日止。不良反应按美国国立癌症研究所常见不良反应事件通用术语标准（NCI-CTC 4.0）来判定。

1.5 统计学方法

应用SPSS 15.0统计软件对所有数据行统计学分析。计数资料采用卡方分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并计算mPFS和mOS。以p＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

18例患者的治疗时间为1～14个月，治疗时间1个月的患者为3例，其中1例因骨髓抑制停药，2例因费用停药。4例接受含依维莫司方案治疗2个月后为PD，2例经治疗3个月后PD，1例经治疗4个月后PD；5例接受含依维莫司方案治疗的时间超过了9个月。至2015年1月最长随访时间为18个月，仍有10例患者存活。

15例患者可以评估疗效，其中4例获得PR（26.7%，4/15），4例 SD（26.7%，4/15），7例 PD（46.7%，7/15）；ORR为26.7%（4/15），DCR为53.3%（8/15）；mPFS为6.5个月（2～14个月，图1），mOS为10个月，总生存率为66.6%（10/15）。

2.2 疗效分析

因本研究的病例数有限，且其中12例患者联合依西美坦治疗，所以依维莫司联合治疗的疗效难以评价。在有效病例中，1例依维莫司联合氟维司群治疗者的PFS达到9个月；2例联合来曲唑治疗者的PFS分别为6个月和7个月。进一步的分析结果显示，激素受体高表达患者的有效率有增高的趋势（图2～图4）。

2.3 不良反应

2例患者因费用问题停药，故16例患者的资料可用以评估联合治疗的不良反应。主要的不良反应为呼吸困难（25%，4/16），其中2例患者出现肺间质病变（经CT确诊），其中1例为较严重的肺间质病变。几乎所有患者都有不同程度的口腔溃疡和口腔炎，2级以上病变者10例（62.5%），其中2例为4级的严重口腔溃疡伴发热；其余6例口腔溃疡较轻；16例患者仅1例未减量，其余15例患者均因口腔溃疡导致依维莫司减量。1例患者出现骨髓抑制，1例出现味觉减退。

3 讨论

内分泌治疗发挥作用的机制有两个方面：一是抑制肿瘤细胞表面的ER或直接结合到ER上（如他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群），二是减少雌激素来源（如芳香化酶抑制剂）；但长期的雌激素剥夺治疗会降低患者机体ER的表达量（或与PI3K/Akt通路的过度活化相关），从而产生对内分泌治疗的耐药。依维莫司能阻断PI3K/AKT/mTOR通路，进而逆转对内分泌治疗的耐药。这已被多项临床前研究所证实[3，5-7]。一项Ⅱ期临床随机对照研究[10]结果显示，与来曲唑联合安慰剂相比，依维莫司联合来曲唑用于新辅助化疗可提高临床缓解率，且明显降低Ki-67表达水平。另外，Bachelot等[11]的一项Ⅱ期临床试验表明，在既往芳香化酶抑制剂耐药的晚期转移性乳腺癌患者中，与单用他莫昔芬相比，联合依维莫司治疗可将意向治疗人群6个月的临床获益率提高至61%，死亡风险降低了 55%（HR=0.45，95%CI：0.24～0.81），并将mPFS由4.5个月延长到8.6个月（HR=0.54，95%CI：0.36～0.81）。而最有力的证明来自2012年的BOLERO-2研究[8]。BOLERO-2研究自24个国家的189家医疗中心纳入724例激素受体阳性乳腺癌患者，按2∶1的比例将其随机分为依西美坦联合依维莫司组（联合治疗组）和依西美坦联合安慰剂组（依西美坦单药组）。这些患者既往接受过非甾体类芳香化酶抑制剂治疗，同时可接受他莫西芬、氟维司群和化疗等其他治疗。最终研究结果显示：联合治疗组患者为485例，依西美坦单药组患者为239例；与联合安慰剂组相比，联合依维莫司组患者的PFS获得显著延长；分中心的评估结果显示，与联合安慰剂组相比，联合依维莫司组患者的mPFS由3.2个月延长至7.8个月（HR=0.45，95%CI：0.38～0.54；PLog¯rank＜0.0001）；评估中心的结果显示，联合依维莫司组患者的mPFS由4.1个月延长至11.0个月（HR=0.38，95%CI：0.31～0.48；PLog¯rank＜0.0001）[12]。

在安全性方面，联合依维莫司时值得特殊关注的不良反应包括：口腔炎（59%）、皮疹（39%）、疲乏（37%）、非感染性肺炎（16%）、高血糖（14%）等，其中3～4级不良反应的发生率较低：分别为口腔炎（8%）、高血糖（5%）和疲乏（4%）。针对亚洲患者的亚组分析显示，不良反应的发生率及构成情况与入组患者总人群一致。BOLERO-2研究中关于生活质量的分析显示，以健康相关生活质量评分为依据，不良反应的发生情况并不影响患者的生活质量[9]。

BOLERO-2研究首次在大规模临床试验中证实，mTOR抑制剂依维莫司对内分泌治疗耐药的乳腺癌患者有效。基于此，美国食品与药品监督管理局于2012年7月批准依维莫司联合依西美坦用于内分泌治疗失败的激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者，使该药物成为首个被批准用于激素受体阳性乳腺癌的mTOR抑制剂。同时，欧洲药品评价局也批准依维莫司用于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者。此外，依维莫司联合内分泌治疗得到了美国国家癌症综合网络临床实践指南的推荐。

本研究中，因纳入分析的患者例数资料较少，病期较晚，且均经过多线内分泌治疗或化疗，虽然导致疗效低于BOLERO-2研究，但仍有一些患者能够从这一治疗中获益，所以选择合适的患者给予治疗很重要。其中1例广泛肺转移患者经依维莫司联合来曲唑治疗6个月后获得PR，但出现了严重的肺间质病变，这提示治疗有肺部疾病的患者时需考虑依维莫司减量或同时采取措施预防肺间质变；此外，该患者经历了长期的治疗，机体状况相对较差也是此类不良反应发生的诱因。本研究观察到患者存在较高的不良反应事件发生率，尤其是口腔溃疡和口腔炎的发生率较高，但是依维莫司减量后部分患者的疗效仍可维持一段时间。因此，依维莫司联合内分泌治疗用于多线化疗和内分泌治疗后的激素受体阳性转移性乳腺癌仍有一定疗效，但需谨慎选择合适的患者并观察其不良反应，该药在中国患者中的合适剂量值得进一步探索。

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