进展期乳腺癌原发灶局部处理的意义

吴圆圆 姜达

河北医科大学第四医院肿瘤内科，石家庄050011

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，3%～10%的乳腺癌患者在就诊时即出现远处转移。目前认为ABC仍是不可治愈的疾病，其治疗的主要目的是通过系统治疗以缓解症状、提高生活质量及延长生存时间。在过去的25年中，随着治疗理念的更新及新的治疗方法的出现，ABC患者的3年生存率从27%增加到了44%[1]。并且，近年来也有许多研究报道ABC患者采用原发灶局部治疗可改善其生存，本文复习近年相关文献，以期为ABC的治疗提供参考。

1 原发灶局部处理的理论依据

乳腺癌是一种体表肿瘤，与内脏肿瘤相比，这一特点客观上为手术切除等局部治疗提供了更大程度上的可行性；对ABC而言，还有研究证实手术切除等局部治疗具有一定的合理性。理论依据为：①原发灶切除消除了肿瘤进一步转移的根源[2-6]。②原发灶切除可能去除了由其产生的促进转移的各种生长因子的来源[7]。③有数据显示原发灶切除可能与恢复宿主的免疫活性有关[8-9]，而肿瘤组织的免疫逃避是肿瘤耐药及复发的根源[10]。ABC 患者中存在有 CD44+、CD24-细胞，而这类细胞对化疗药物先天耐药。原发灶的局部治疗，可重建患者的免疫系统，促进免疫应答恢复，发挥对肿瘤细胞的杀伤作用[11]。④原发灶切除可能会降低肿瘤负荷，并且使后续的系统治疗更有效[9]。然而仍有学者持相反意见，认为对于ABC患者原发灶切除可能会加速其复发，其理由是：①消除原发灶抑制后将会使血管形成增加。②手术切口将会导致生长因子及免疫抑制因子的释放[8，12]。

2 局部处理的适应证

目前，局部治疗的适应证尚未有公认的统一标准。有回顾性研究已经对不同的患者可能从局部治疗中所取得的最大获益进行了阐述[7-8，13-17]。几乎所有研究都表明，年龄为局部治疗获益的重要因素之一。一项来自日本的研究表明，在接受手术治疗的患者中总生存时间（overall suvivial，OS）得到延长，尤其是年龄＜50岁（P=0.02）的患者[15]。与之相比，老年和内脏转移的患者未观察到OS的延长。

一些研究在对种族进行分析后发现，与亚洲人和非洲人相比，白种人在接受局部治疗后可能有更多的生存获益。此外，肿瘤转移部位越少，尤其是内脏转移部位越少，越应该进行局部治疗。仅一个转移灶的患者预后明显优于多个转移灶者，而内脏转移者预后明显差于骨或软组织转移者[7-8，13，15-16]。因此，单个转移灶或非内脏转移（骨或软组织）是原发灶切除的指征。

另外，一些研究也显示局部治疗对于激素受体阳性或HER2过表达的患者更有益。在一项探索性分析中，Neuman等[14]认为生存的改善和局部手术相关，这局限于ER/PR阳性或HER2过表达的患者（p＜0.004）；而在三阴性乳腺癌患者中手术的介入与改善生存无关（P=0.44）。基于这些结果，学者们假定手术对于接受内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗的患者是有益的。并且一些回顾性分析还发现，在诱导化疗后肿块退缩明显的患者，局部治疗后达到长期生存的可能性较大；而诱导化疗无效的患者，局部治疗对生存获益不明显。

3 原发灶手术切除对生存的影响

在过去的15年中，一些回顾性研究显示初诊ABC 患者可能从原发灶切除中获益[2-9，13，15]。但对于初诊ABC患者，原发灶是否进行手术的判断标准尚不明确，一些研究显示如果可达到切缘阴性和无区域淋巴结转移，则可考虑切除原发灶[13]。

到目前为止，部分已发表的回顾性研究显示，原发灶切除与生存率的改善显著相关[2-4，8，13-14，18-21]。另外一些研究结果显示，原发灶切除存在改善生存的趋势[7，22-23]。其中原发灶切除患者占入组患者的33%～61%，总死亡率的风险比（hazard ratio，HR）值为0.47～0.71，在支持手术的研究中总HR值为 0.65（95%CI：0.59～0.72）[24]。这些回顾性研究中报道，接受局部治疗组的中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS）为18～42个月，而未接受局部治疗组的为7～28个月[25]。其他与生存相关的变量有年龄、原发肿块的特征、切缘特征、转移灶的数目和部位，以及系统治疗。此外，手术组患者较非手术组患者更年轻[3-4，7-8，13，15，18-19，22]、肿块更小[4，8，13-14，18-19]、1 个以上 的 转 移 部 位 较 少 见[2-3，13-14，18-19，23]，以及内脏转移少且少见[2-4，13，18-19，23]。

多位学者的观点说明了原发灶手术切除对于OS 的重要性[2，13，18-19，26]。其中，Ruiterkamp 等[19]的研究中有40%的患者接受了原发灶手术切除，单因素分析结果表明手术组中位生存时间显著高于非手术组，分别为31个月和14个月，5年生存率分别 为 24.5%（95%CI：18.9～30.1）和 13.1%（95%CI：9.5～16.7）。对上述数据进行分层分析后发现，手术在各个分层中均可延长患者的OS（p＜0.01）。接受手术治疗的患者，对于生存时间的改善，保乳术组与根治术组的组间差异不具有统计学意义（P=0.08）；与未行腋下淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）的患者相比，ALND的患者趋向于有较好的OS，但这种差异在治疗1年后受到限制。在多因素Cox回归分析中，手术似乎是OS的独立预后因素（HR=0.62；95%CI：0.51～0.76；p＜0.0001），其他独立预后因素有转移部位数目（P=0.0002）、系统治疗（p＜0.0001）、年龄（50～69岁，P=0.03；＞70岁，P=0.0005）。近期的2项荟萃分析也证实了上述观点[27-28]，其中的一项荟萃分析包括了10个研究（9个回顾性队列研究，1个回顾性病例对照研究），入组了28 693例患者，进行了手术组与非手术组效果的对比。手术组与非手术组3年生存率分别为 40%和 22%（OR=2.32；95%CI：2.08～2.6；p＜0.01）[27]。

一些研究不但提示手术为生存获益的独立预后因素，同时也强调了切缘状态的重要性。进行这些研究的科研工作者推断切缘阴性的患者较阳性患者存在更好的生存获益的趋势[2，13，26-27]；仅 1项研究提示两者无差异[14]。2002年Khan等[2]第一次大规模总结了初诊ABC患者局部治疗对长期生存的影响。该项研究入组16 023例患者，其中42.8%的患者为非手术组，57.2%的患者为手术组；手术组中38.3%的患者接受乳房部分切除术（partial mastectomy，PM），而61.7%的患者接受全乳房切除术（total mastectomy，TM）。上述3组的平均生存时间分别为19.3个月、26.9个月和31.9个月，3年生存率分别为17.3%、27.7%和31.8%。单因素分析显示，对于切缘阴性的患者，PM组和TM组的3年生存率分别为34.7%和35.7%；而切缘阳性的患者分别为26.4%和26.1%，由此可知，切缘状态是改善生存的独立因素。由于TM组较PM组切缘阴性率更高（63%vs 45%），因此，可能解释了TM组较PM组有更好的生存获益的原因。多因素Cox比例风险模型显示以下4项为独立预后因素：原发灶手术切除、系统治疗、转移灶数目和转移灶的类型（内脏转移或非内脏转移）。Rapiti等[13]的研究也显示，与未行原发灶切除术的患者相比，切缘阴性患者的原发灶完全切除可降低约40%的乳腺癌相关死亡风险（HR=0.6；95%CI：0.4～1.0；P=0.049）。切缘阳性患者与非手术患者在生存时间方面差异无统计学意义。Harris等[27]进行的一项近期荟萃分析再次证实了上述观点。总之，对于切缘阴性的患者进行原发灶的完全切除，其生存时间可能得到改善。可见，目前手术治疗已不仅仅是姑息治疗手段，而且具有延长患者生存时间的作用，患者甚至可能得到治愈[28]。

目前也有多项研究探讨对于不同分子亚型，原发灶手术切除是否可带来生存获益[14，17-18，20，23，29-30]。Neuman等[14]的研究结果显示，HER2阴性（P=0.001）、肿块较小（P=0.05）和孤立的转移（p＜0.0005）的患者获得手术治愈的概率更大，中位生存时间为35个月。在Cox回归分析中显示ER阳性（HR=0.47；95%CI：0.29～0.76）、PR 阳性（HR=0.57；95%CI：0.36～0.90）和 HER2 过表达（HR=0.51；95%CI：0.34～0.77）对生存的改善有预测性，且手术有改善生存的趋势（HR=0.71；95%CI：0.47～1.06）。在探索分析中显示ER/PR阳性或HER2过表达的患者中，对于生存的改善，手术组与非手术组的组间差异具有统计学意义（p＜0.004）。在三阴性乳腺癌患者中未观察到生存获益（P=0.44）。结果提示，对于ER/PR阳性或HER2过表达的患者，在有效靶向治疗的前提下，原发灶手术切除是有价值的。Nguyen等[17]和Lang等[30]的研究也证实了上述观点，且Petrelli等[29]的荟萃分析也显示激素受体状态和HER2状态为生存获益的独立因素。由此可见，以上研究结果与目前指南共识等关于乳腺癌不同分子亚型对生存影响的观点是一致的。

目前尚无以ALND对生存的影响为主要研究终点的报道[31]，但是有部分回顾性研究提供了关于ALND 的 信 息[3-4，13-14，19，30]。 其 中 3 项 研 究 分 析 了ALND对生存的影响，都发现ALND存在改善OS的趋势，但无显著差异[13，19，30]。Rapiti等[13]的研究对ALND进行了亚组分析，对于切缘阴性的患者，ALND组与未行ALND组均可降低乳腺癌相关的死亡率，但ALND组效果似乎更显著，虽然两者无统计学显著差异（HR=0.2，95%CI：0.02～1.9；HR=0.7，95%CI：0.4～1.2）。目前，仅有几项回顾性研究提出ALND无获益；原因是其可能的不良反应如水肿、疼痛、上肢活动等使患者受限，对于预期寿命不长的ABC患者，其不作为例行手术以避免患者额外的痛苦。因此，需综合考虑患者的生活质量以判断对患者进行ALND是否合适。且目前尚无关于ABC原发灶手术切除的前瞻性研究评估ALND对生存的影响及其获益人群。

4 局部放疗对生存的影响

在初诊ABC患者中局部放疗的作用尚不清楚。目前关于此方面尚无前瞻性随机研究。在回顾性研究及大型数据库中，普遍认为初诊ABC患者原发灶的放疗可能不能带来生存获益[32]。然而，事实是在初诊ABC患者中原发灶的放疗通常与手术联合，因此，单独手术与放疗的效果难以辨别。

Bourgier等[33]进行的一项回顾性研究的结果显示，放疗组与手术联合放疗组相比，3年转移灶的无进展生存率分别为20%和39%，3年生存率分别为39%和57%。研究显示，ER状态（p＜0.0001）和转移部位数目（P=0.003）为PFS的独立预后因素，而年龄（P=0.05）、ER状态（p＜0.0001）为OS的独立预后因素。上述预后因素在两组间的分配存在显著差异，因此，调整上述预后因素后的结果显示两组对PFS（P=0.82）和OS（P=0.83）无显著差异。在2014年ASCO发表的一项最新研究中，其结果显示接受手术组或手术联合放疗组的患者较仅接受放疗组或未接受局部治疗组的患者有更好的生存获益（p＜0.001）[34]。但是，Le等[16]进行的一项回顾性研究的结果显示，入组581例初诊ABC患者中，320例接受了局部区域治疗（locoregional therapy，LRT），其中249例（78%）仅接受放疗，41例（13%）接受手术联合辅助放疗，30例（9%）仅接受手术治疗。对上述患者中位随访39个月后进行统计学分析，其结果显示LRT组与未接受LRT组的3年生存率分别为43.4%和26.7%（P=0.00002）。在内脏转移患者中，对于生存的改善LRT组与未接受LRT组的组间差异具有统计学意义（P=0.0005）。多因素生存分析显示诊断年龄、内脏转移、多发转移、内分泌治疗和LRT均可作为ABC患者的独立预后因素，可降低30%的乳腺癌相关死亡风险。此项研究中LRT多为单独进行局部放疗，故认为根治性放疗（70～80 Gy）可作为另一种有效的选择，从而改善患者的生存。但在亚组分析中显示仅骨转移患者未从LRT中获益，其转移灶的PFS分别为42个月和34个月，3年生存率分别为56%和49.1%（P＞0.05）。Badwe等[35]的研究结果也显示在诱导化疗后疾病进展者不适合接受手术治疗，但仍可从放疗中取得生存获益。可见，原发灶放疗与手术切除的指征和获益人群可能存在一定的差异。

综合分析局部手术后患者的情况，如手术切缘阳性、腋下淋巴结阳性和脉管瘤栓等，都需要进行胸壁和锁骨上区的根治性放疗，以期获得远期生存[13，36]。可见目前的回顾性研究结果显示局部放疗可使患者取得生存获益，可能改变放疗仅为姑息治疗的传统观念。鉴于回顾性研究偏移的存在，需进一步前瞻性随机研究的证实。

5 局部治疗最佳时机的选择

何时进行局部治疗才能够使患者得到生存获益也是学者们普遍关注的问题。尽管一些学者已经在尝试解决这一问题[22-23，26，35，37-38]，但一直未达成共识。Rao等[26]对75例患者进行了研究，患者在确诊后接受化疗（含蒽环类）或内分泌治疗，然后根据手术距离确诊时间分为3个月内、3～9个月和9个月之后共3组，来探讨局部治疗的最佳时机。结果表明，3个月之后进行手术治疗的患者5年转移灶的PFS优于3个月之内进行手术治疗的患者。这可能得益于充分诱导化疗后肿瘤分期降低，使原发病灶更容易完整切除。Badwe等[35]进一步验证了这一结果，经过6个周期的诱导化疗后局部治疗组（手术或放疗）比单纯观察组有更好的PFS。Cady等[22]的研究也证实，化疗后疾病得到缓解的患者再进行序贯局部治疗可取得明显的生存获益；反之，无缓解者直接手术或先手术治疗后序贯化疗的患者无生存获益。最近，一项前瞻性观察的研究再次强调有反应的系统治疗可能取得手术获益，而无反应者未见手术获益[39]。以上事实说明对于ABC患者进行局部治疗时机的选择尤为重要，应尽可能在充分有效的系统治疗的基础上再进行更合适。

6 回顾性研究的偏移

由于目前的研究包括相关荟萃分析多为回顾性研究，均有其局限性，如患者及治疗选择所致的偏移；且大部分研究尝试通过多因素分析控制混杂因素。即使进行局部治疗，在特定的人群中仍是以手术更为普遍，而且具备以下特征者更适宜手术切除，如年轻[3-4，7，17-19]、白种人[18]、并发病少[19]、肿块小[4，18，14，17]、淋巴结转移少[3，17]、ER 阳性[8，18]，以及转移灶负荷较低（尤其是仅骨或软组织转移者）[3，13-14，17-19，23]。除上述回顾性研究存在的固有偏移外，很大程度上也是由于初诊ABC患者病情复杂、并发症多等因素使临床医生可能采取了不同的操作模式而导致了偏差，如不同患者在系统治疗中也存在着多种选择。

7 随机对照试验

目前大部分回顾性研究显示原发灶局部治疗存在生存获益。为进一步验证这一结果，多个国家发起了6项前瞻性随机对照试验。这些试验中，4项还在进行，2项近期已经完成[40-41]。除了局部治疗对于初诊ABC患者是否有生存获益这一主要问题外，这些前瞻性试验还对诸多相关问题进行了讨论，如局部治疗获益患者的选择，手术是否与放疗联合及其价值，手术方式的选择（根治术或肿块切除术），以及局部治疗最佳时机的选择等。

首先，2005年在印度TATA纪念医院（the TATA Memorial Hospital）开始了第一项前瞻性随机试验（NCT00193778）[40]。该研究纳入了350例初诊ABC且预期生存时间为1年的患者；给予6个周期的诱导化疗（诱导内分泌治疗的应用较罕见），然后随机分为伴或不伴放疗的局部治疗组与无局部治疗组，并且在化疗结束后，两组患者中有内分泌治疗指征的患者接受标准的内分泌治疗。本研究主要终点是OS；次要终点包括血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管紧张素和内皮抑素的改变。中位随访17个月后的结果显示，局部治疗组与非局部治疗组的中位OS无差异（18.8个月vs 20.5个月，P=0.60），2年生存率分别为40.8%和43.3%。通过Cox回归模型调整年龄、ER状态、HER2状态、转移部位（内脏或骨或内脏+骨）和转移灶数目后，OS在两组间的差异无统计学意义（HR=1.00；95%CI：0.76～1.33；P=0.98）。此项研究还显示，局部治疗组的PFS在接受手术的患者中显著改善；而转移灶的PFS则更短，推测这可能与原发灶切除给转移灶带来的潜在负面效应有关。

日本的JCOG1017试验和美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）进行的E2108研究还在进行中，且这两项研究的实验设计是十分相似的。JCOG1017试验计划入组410例新诊断的ABC患者，比较原发灶切除联合系统治疗与单独系统治疗的有效性。经3个月的系统治疗后，对系统治疗有反应的患者随机分为手术组和继续系统治疗组（无需放疗）。该研究主要研究终点是OS；次要研究终点是局部复发率、局部控制率和原发灶切除后对转移灶的作用[42]。E2108研究（NCT01242800）计划招募368例ABC患者。所有患者根据NCCN或相似的指南选择诱导系统治疗，治疗16～32周后无疾病进展的患者随机分为包括手术或放疗的局部治疗组和继续系统治疗组。主要研究终点是OS；次要研究终点是生活质量等。截至2014年3月已入组209例患者，并且此试验计划在2015年上半年结束。

上述3项前瞻性研究的共同点是在有效的诱导治疗前提下再进行随机分组，从而证实局部治疗对远期生存的意义。从已得到的初步结果来看，局部治疗应该在充分有效的系统治疗基础上进行。

也有一些与上述3项前瞻性研究设计略有不同的试验，其中土耳其的MF 07-01试验（NCT00557986）共入组了278例可评估患者，该项研究在入组后随机分为手术联合术后系统治疗组和单独系统治疗组，并规定保乳术患者应采取原发灶放疗的治疗方法。主要研究终点是OS；次要终点为PFS、生活质量和局部治疗相关的发病率（morbidity related to locoregional treatment）[43]。在中位随访 18 个月后，到目前为止未见显著生存获益，手术组与非手术组的mPFS分别为46个月和42个月（HR=0.76；95%CI：0.49～1.16；P=0.2）。多个非计划亚组分析（unplanned subset analyses）的结果显示，对孤立骨转移患者进行手术存在获益的可能性（HR=0.23，P=0.02）；而关于局部复发的分析尚不充足[41]。目前尚有2项与MF07-01试验设计相似的研究还在进行，分别为荷兰的SUMBIT试验（NCT01392586）[44]和奥地利的 POSYTIVE 试验（NCT01015625），其结果都是值得期待的。

即使局部治疗对于ABC患者OS的改善有一定 价 值 ，但 仍 有 诸 多 不 同 的 看 法 存 在[7，22-23，37]。Leung等[7]进行的一项回顾性研究探讨了局部治疗与OS的关系。单因素分析表明手术组患者与非手术组患者相比存在着生存优势，生存时间分别为25个月和13个月（Wilcoxon分析，P=0.004；Log-rank分析，P=0.06）；含化疗组与不含化疗组病例的平均生存时间分别为25个月和8个月（Wilcoxon分析，p＜0.0001；Log-rank分析，P=0.02）。而多因素分析结果表明，单纯化疗组、化疗联合放疗组和化疗联合手术组的平均生存时间分别为21个月、40个月和22个月，且3组间的差异无统计学意义（Log-rank分析，P=0.36）。该研究的结果还显示，化疗是改善生存的唯一因素（P=0.02），局部治疗对生存的影响不明显。Bafford等[23]分析了1998年至2005年入组的147例ABC患者的资料后，其研究结果显示，局部治疗组患者的平均生存时间为4年，而非局部治疗组为2.4年。然而，进一步进行分层分析发现，这些生存差异一部分是由于近15年来的乳腺癌分期改变的缘故，美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的 TNM 分期法将锁骨上淋巴结转移的分期由M1改为N3，单纯锁骨上淋巴结转移的患者5年生存率达40%，远高于远处转移患者的20%，剔除这部分患者后，手术组与非手术组在OS上差异无统计学意义。Cady等[22]的研究对1970年至2002年收治的初诊ABC病例进行回顾性研究，为消除由病例选择带来的偏移，该研究按患者的年龄、转移部位、激素受体状态和是否进行系统治疗等因素进行配对分析，结果也未发现局部治疗组与非局部治疗组间在OS上差异有统计学意义。

8 总结

一改ABC传统治疗理念（即只强调系统治疗的重要性），原发灶的局部治疗也存在一定合理性，并丰富了其多学科综合治疗的内涵。关于原发灶局部治疗，手术切除为主要模式，且切缘阴性的患者获益机会较大，但对于是否进行ALND目前尚不明确。原发灶局部治疗的时机应该在充分有效的系统治疗基础上，而不主张诊断后立即进行局部治疗。原发灶局部治疗的可能获益人群具有以下特征：年轻、肿块小、系统治疗有反应、仅有骨或软组织转移等。系统治疗对ABC患者的基础作用不可动摇。

［1］Andre F,Slimane K,Bachelot T,et al.Breast cancer with synchronous metastases:trends in survival during a 14-year period[J].JClin Oncol,2004,22(16):3302-3308.

［2］Khan SA,Stewart AK,Morrow M.Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer?[J].Surgery,2002,132(4):620-626.

［3］Babiera GV,Rao R,Feng L,et al.Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stageⅣdisease and an intact primary tumor[J].Ann Surg Oncol,2006,13(6):776-782.

［4］Fields RC,Jeffe DB,Trinkaus K,et al.Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stageⅣbreast cancer after controlling for site of metastasis[J].Ann Surg Oncol,2007,14(12):3345-3351.

［5］Khan SA.Does resection of an intact breast primary improve survival in metastatic breast cancer?[J].Oncology(Williston Park),2007,21(8):924-931.

［6］Wood WC.Breast surgery in advanced breast cancer:local control in the presence of metastases[J].Breast,2007,16(2 Suppl):S63-66.

［7］Leung AM,Vu HN,Nguyen KA,et al.Effects of surgical excision on survival of patients with stageⅣbreast cancer[J].J Surg Res,2010,161(1):83-88.

［8］Gnerlich J,Jeffe DB,Deshpande AD,et al.Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer:analysis of the 1988-2003 SEER data[J].Ann Surg Oncol,2007,14(8):2187-2194.

［9］Sinha P,Clements VK,Miller S,et al.Tumor immunity:a balancing act between T cell activation,macrophage activation and tumor-induced immune suppression[J].Cancer Immunol Immunother,2005,54(1.137-1142.

［10］Danna EA,Sinha P,Gilbert M,et al.Surgical removal of primary tumor reverses tumor-induced immunosuppression despite the presence of metastatic disease[J].Cancer Res,2004,64(6):2205-2211.

［11］Li X,Lewis MT,Huang J,et al.Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy[J].J Natl Cancer Inst,2008,100(9):672-679.

［12］Retsky M,Bonadonna G,Demicheli R,et al.Hypothesis:induced angiogenesis after surgery in premenopausal nodepositive breast cancer patients is a major underlying reason why adjuvant chemotherapy works particularly well for those patients[J].Breast Cancer Res,2004,6(4):R372-374.

［13］Rapiti E,Verkooijen HM,Vlastos G,et al.Complete excision of primary breast tumor improves survivial of patients with metatactic breast cancer at diagnosis[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2743-2749.

［14］Neuman HB,Morrogh M,Gonen M,et al.StageⅣbreast cancer in the era of targeted therapy:does surgery of the primary tumor matter?[J].Cancer,2010,116(5):1226-1233.

［15］Shien T,Kinoshita T,Shimizu C,et al.Primary tumor resection improves the survival of younger patients with metastatic breast cancer[J].Oncol Rep,2009,21(3):827-832.

［16］Le Scodan R,Stevens D,Brain E,et al.Breast cancer with synchronous metastases:survival impact of exclusive locoregional radiotherapy[J].J Clin Oncol,2009,27(9):1375-1381.

［17］Nguyen DH,Truong PT,Alexander C,et al.Can locoregional treatment of the primary tumor improve outcomes for women with stageⅣbreast cancer at diagnosis?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,84(1):39-45.

［18］Blanchard DK,Shetty PB,Hilsenbeck SG,et al.Association of surgery with improved survival in stageⅣbreast cancer patients[J].Ann Surg,2008,247(5):732-738.

［19］Ruiterkamp J,Ernst MF,van de Poll-Franse LV,et al.Surgical resection of the primary tumor is associated with improved survival in patients with distant metastatic breast cancer at diagnosis[J].Eur J Surg Oncol,2009,35(1.146-1151.

［20］Rashaan ZM,Bastiaannet E,Portielje JE,et al.Surgery in metastatic breast cancer:patients with a favorable profile seem to have the most benefit from surgery[J].Eur J Surg Oncol,2012,38(1):52-56.

［21］Ly BH,Vlastos G,Rapiti E,et al.Local-regional radiotherapy and surgery is associated with a significant survival advantage in metastatic breast cancer patients[J].Tumori,2010,96(6):947-954.

［22］Cady B,Nathan NR,Michaelson JS,et al.Matched pair analyses of stageⅣbreast cancer with or without resection of primary breast site[J].Ann Surg Oncol,2008,15(12):3384-3395.

［23］Bafford AC,Burstein HJ,Barkley CR,et al.Breast surgery in stageⅣbreast cancer:impact of staging and patient selection on overall survival[J].Breast Cancer Res Treat,2009,115(1):7-12.

［24］Ruiterkamp J,Voogd AC,Bosscha K,et al.Impact of breast surgery on survival in patients with distant metastases at initial presentation:a systematic review of the literature[J].Breast Cancer Res Treat,2010,120(1):9-16.

［25］Nguyen DH,Truong PT.A debate on locoregional treatment of the primary tumor in patients presenting with stageⅣbreast cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther,2011,11(12):1913-1922.

［26］Rao R,Feng L,Kuerer HM,et al.Timing of surgical intervention for the intact primary in stageⅣbreast cancer patients[J].Ann Surg Oncol,2008,15(6):1696-1702.

［27］Harris E,Barry M,Kell MR.Meta-analysis to deter-mine if surgical resection of the primary tumor in the setting of stageⅣbreast cancer impacts on survival[J].Ann Surg Oncol,2013,20(9):2828-2834.

［28］沈松杰,孙强.复发转移性乳腺癌手术治疗进展[J].中华普通外科杂志,2011,26(8):706-708.

［29］Petrelli F,Barni S.Surgery of primary tumors in stageⅣbreast cancer:an updated meta-analysis of published studies with meta-regression[J].Med Oncol,2012,29(5):3282-3290.

［30］Lang JE,Tereffe W,Mitchell MP,et al.Primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stageⅣdisease is associated with improved survival[J].Ann Surg Oncol,2013,20(6):1893-1899.

［31］Hartmann S,Reimer T,Gerber B,et al.Primary metastatic breast cancer:the impact of locoregional therapy[J].Breast Care(Basel),2014,9(1):23-28.

［32］Mayadev J,Daly M,Chen A,et al.The potential role of radiation therapy to the primary site of disease in stageⅣbreast cancer presenting with synchronous metastasis[J].Clin Breast Cancer,2014,14(1):10-12.

［33］Bourgier C,Khodari W,Vataire AL,et al.Breast radiotherapy as part of loco-regional treatments in stageⅣbreast cancer patients with oligometastatic disease[J].Radiother Oncol,2010,96(2):199-203.

［34］Thomas A,Khan SA,Schroeder MC,et al.Local therapy and overall survival for stageⅣbreast cancer:SEER 1988-2010[J].J Clin Oncol,2014,32(15 Suppl):Abstr 1090.

［35］Badwe R,Hawaldar R,Khare A,et al.Role of local-regional treatment in metastatic breast cancer at presentation:a randomized trial[C/OL].Breast cancer symposium,2008:Abstr 250.

［36］孙强.乳腺癌多学科综合治疗模式中手术的核心作用[J].中华乳腺病杂志,2012,6(1):9-15.

［37］Dominici L,Najita J,Hughes M,et al.Surgery of the primary tumor does not improve survival in stageⅣbreast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2011,129(2):459-465.

［38］Ruiterkamp J,Voogd AC,Bosscha K,et al.Presence of symptoms and timing of surgery do not affect the prognosis of patients with primary metastatic breast cancer[J].Eur J Surg Oncol,2011,37(10):883-889.

［39］King TA,Lyman JP,Gonen M,et al.TBCRC 013:a prospective analysis of the role of surgery in stageⅣbreast cancer[J].Cancer Res,2013,73(24 Suppl):Abstr P2-18-09.

［40］Parmar V,Nair NS,Hawaldar R,et al.Neoadjuvant depot hydroxy-progesterone and vitamin D3 in large operable and locally advanced breast cancer:Planned safety and response analysis of a phase III randomized controlled trial[J].Cancer Res,2013,73(24 Suppl):Abstr P4-16-08.

［41］Soran A,Ozmen V,Ozbas S,et al.Early follow up of a randomized trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stageⅣbreast cancer;Turkish study(protocol MF07-01)[J].Cancer Res,2013,73(24 Suppl):Abstr S2-3.

［42］Shien T,Nakamura K,Shibata T,et al.A randomized controlled trial comparing primary tumor resection plus systemic therapy with systemic therapy alone in metastatic breast cancer(PRIM-BC):Japan Clinical Oncology Group Study JCOG1017[J].Jpn J Clin Oncol,2012,42(10):970-973.

［43］Soran A,Ozbas S,Kelsey SF,et al.Randomized trial comparing locoregional resection of primary tumor with no surgery in stageⅣbreast cancer at the presentation(Protocol MF07-01):a study of Turkish Federation of the National Societies for Breast Diseases[J].Breast J,2009,15(4):399-403.

［44］Ruiterkamp J,Voogd AC,Tjan-Heijnen VC,et al.Submit:systemic therapy with or without upfront surgery of the primary tumor in breast cancer patients with distant metastases at initial presentation[J].BMC Surg,2012,12:5.