前列腺癌术后辅助性及挽救性放射治疗进展

曹倩倩 王俊杰

北京大学第三医院肿瘤治疗中心，北京100191

前列腺癌是中老年男性常见的恶性肿瘤之一，其在欧美国家人群中的发病率较高。2015年，美国约有220 800例新发前列腺癌[1]。随着人口老龄化、生活环境及诊断水平等的变化，我国前列腺癌的发病率逐年增高[2]。前列腺癌局限性病变首选根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP），约2/3的患者术后能够获得治愈，但高达1/3的患者于10年内复发[3-7]。术后复发的原因包括：①手术部位残留亚临床病灶，随后出现前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平升高；②局部复发；③前列腺切除时存在的隐匿性转移灶；④伴有不利病理因素：如切缘阳性、精囊受侵（seminal vesicle invasion，SVI）、前列腺腺外受侵（extraprostatic extension，EPE）及较高Gleason评分的患者[8-17]。

本文系统回顾了术后伴或不伴复发因素的患者接受放射治疗的临床证据及疗效，并参考美国放射治疗及肿瘤学会/美国泌尿协会（American Society of Therapeutic Radiology and Oncology/American Urological Association，ASTRO/AUA）指南[18]所推荐的内容，报道如下。

1 辅助性放疗

辅助性放疗（adjuvant radiotherapy，ART）的定义为：对术后伴有高危复发因素的患者实施放疗，即在疾病复发体征出现之前（如无法检测到的PSA值）针对不利的病理学特征进行放疗。通常，放疗在排尿控制恢复后开始。虽然性功能恢复可能需要1～2年的时间，但勃起功能恢复不是实施ART的必要条件。根据以往临床经验，术后首次PSA检测可以在ART后4～6个月时实行[18]。

1.1 与单纯RP相比

ASTRO/AUA指南中列举了三项随机对照试验（其中两项的随访时间超过10年）[19-21]，比较了具有不良病理学特征的患者实施ART与术后仅进行观察的患者的相关数据，前者的生化无复发生存期（biochemical recurrence-free survival，bRFS）明显改善。在Wiegel等[21]的研究中，所有入组患者RP后均检测不到PSA，但没有被评估局部复发情况。其余两项随机对照研究[19-20]显示：与单纯RP相比，联合ART降低了患者的局部复发率；患者的临床无复发生存期（定义为至发现临床或影像复发或死亡的证据，但不包括生化复发的时间）获得明显改善；中位随访10.6年时，两组患者的bRFS和局部复发率间的差异均获得显著的统计学意义[19-20]。其中，Bolla等[20]的研究显示，中位随访10.6年时，联合ART组患者的局部复发率为8.4%，而单纯RP治疗组患者的为17.3%。据推测，联合ART治疗组患者有效性较差的原因有两个：一是联合组患者的非前列腺癌死亡率高于单纯RP组的（17.1%vs 12.3%）；二是单纯RP组患者接受挽救性治疗时的PSA水平较低。Thompson等报道，随访10.6年时，联合ART组患者的局部复发率为8%，单纯RP组为22%（p＜0.01）[19，22]；随访超过12年时，ART组的总生存率（74%vs 66%）及无转移复发生存率（71%vs 61%，定义为任何原因导致的转移或死亡）均明显优于单纯RP组[22-23]。

对于激素治疗，Thompson等[19]报道，相比RP组患者，联合ART组患者经激素治疗后的无瘤生存情况获得显著改善，10年随访时的无瘤生存率为84%，而单纯RP组仅为66%；Bolla等[20]报道，随访10年时，联合ART组中21.8%的患者开始接受挽救性治疗（包括挽救性放疗或激素治疗），而单纯RP组为47.5%，差异具有统计学意义。

1.2 影响ART疗效的因素

影响ART疗效的因素包括：切缘是否阳性、SVI、EPE、Gleason评分及患者年龄。

前述三项研究得出，切缘阳性患者接受放疗后的bRFS较未放疗者有明显的改善，放疗患者的临床无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）明显改善[19-21]。对于切缘阴性的患者，Bolla等[20]指出放疗并不能改善临床RFS并且明显降低总生存时间（overall survival，OS）；对于SVI患者，放疗后bRFS明显改善。然而，三项研究均未显示放疗能够改善患者的临床指标[19-21]。无SVI患者放疗后bRFS好转，但临床RFS或OS并没有改善；与SVI患者的结果类似，EPE阳性患者放疗后bRFS明显改善，但临床RFS及OS同样没有明显改善[20-21]。放疗对EPE阴性患者bRFS、RFS及OS的影响与对EPE阳性患者的一致；Gleason评分2～6分的患者接受放疗后bRFS明显改善[20-21]，7～10分的患者接受放疗后bRFS、临床RFS明显改善[19，21]；低于65岁患者放疗后bRFS及临床RFS明显改善[20]。对65～69岁患者，放疗可以明显改善bRFS但是对临床RFS无效。年龄≥70岁的患者，放疗不但不能改善bRFS和临床RFS，反而可能使OS恶化。不过，高龄患者OS恶化与放疗的关系目前尚未明确。

总之，辅助治疗的适应人群是高危患者，但要认识到它可能导致部分患者的过度治疗。术后ART可能对伴有高危病理学因素的患者有益，但对于特定患者是否采用ART，最好是由多学科治疗组及患者在充分考虑了病史、经济情况及依从性等因素后共同做出最终的决定。

2 挽救性放疗

挽救性放疗（salvage radiotherapy，SRT）定义为：对前列腺瘤床、可能的周围组织（包括淋巴结）、术后存在PSA复发但无远处转移证据的患者实施的放疗。术后生化复发定义为：可测的PSA水平≥0.2μg/L（0.2 ng/ml）及再次确认的水平仍≥0.2μg/L。

2.1 与单纯RP相比

目前，仅有很少研究入组RP术后PSA升高或局部复发患者对比了实施SRT治疗与未给予进一步治疗的临床疗效[24-25]。这些研究表明，相比RP治疗，联合SRT能够改善患者的预后，但可能仅对伴有特定危险因素的患者有效。上述的三项试验中有两项显示，对于PSA复发患者，联合SRT较RP单独治疗的疗效更好[18-19]。Boorjian等[24]的研究显示：术后SRT可以减缓疾病进展，但对OS的改善无效；对于PSA倍增时间＜6个月的患者，SRT能明显改善肿瘤特异生存率。

2.2 与ART相比

针对根治术后、复发证据出现之前的患者，是采取ART作为最佳治疗措施，还是等到复发证据出现后给予SRT，这是临床上目前最迫切需要解决的问题之一。据悉，ART或将部分不会复发的恶性肿瘤患者引入放疗中，从而不可避免地使其暴露于放疗所致的危险性、毒性及对生活质量的影响中；但如果选择观察等待，将SRT的应用限制在复发的患者治疗中，将降低伴有高危因素患者的治疗有效性且引起转移性疾病的进展。

既往文献分析了大量观察性研究的疗效结果，试图解决基于PSA水平选择ART或SRT的问题[13，24，26]；即，将术后未达PSA阈值、无复发证据而接受放疗的患者归类为ART患者，将接受放疗时具有PSA复发或局部复发证据的患者归类为SRT患者。综合结果显示，ART患者的疗效普遍高于SRT患者。例如，在相似的术后随访期间，通常报道的ART患者的生化复发率及转移复发率低于SRT患者；关于癌症特异生存率及OS的报道较少[13，24，26]。但是，在没有随机试验的情况下，ART疗效更高的结论很难被得出，SRT方面的研究仅仅关注了复发患者，使其结果难与ART方面的结果进行直接比较。ART与SRT在许多方面均不同，任何因素都能混淆结果。这些不同包括：患者特点（如ART患者通常具有更不利的病理学特征）、放疗计划（如SRT经常采用较高的放疗剂量）、定义不明、随访持续时间及其他主要因素。此外，大部分已发表的文献结果均得自传统的放疗技术，新技术能否减小ART与SRT的差别尚不明确。因此，现存证据很难解决ART与SRT孰优孰劣的问题。

3 R P术后患者放疗技术与计划设计

文献表明，与接受传统放疗技术相比，接受三维适形放疗（3 dimentional conformal radiation therapy，3D-CRT）及调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）患者的治疗相关不良反应发生率较低，且bRFS率和局部控制率（local control rate，LCR）较高[27]。

在观察性研究中，放疗剂量为50～78 Gy，大部分集中于60～70 Gy，SRT的剂量（中位值为65 Gy）高于ART（中位值为61 Gy）。尽管大量随机试验表明，局限性前列腺癌初始治疗时采用局部推量能够改善患者的bRFS；但术后最佳剂量尚不明确且也未见于前瞻性研究的报道。不过，临床数据显示剂量超过65 Gy仍能够安全实施放疗并能改善肿瘤控制率[1，28-30]。在前述的三项随机试验中[19-21]，大部分患者的放疗剂量为60 Gy，低于大部分观察性研究中的剂量。

在已报道的文献中，64～65 Gy是术后需要接受的最小剂量，但最终剂量是由实施治疗的临床医生决定的，他们对特定患者的功能状态、病史及毒性耐受情况具有充分的认识[18]。目前，合适放疗靶区及照射野的勾画尚有争议，观察性研究的结果难以提供可靠证据明确ART及SRT的最佳剂量与计划剂量，因此，现阶段很难确定这些患者的最佳放疗方案。

4 ARSTRO/AUAO指南[18]

2013年，美国泌尿协会教育与研究机构发布了前列腺癌术后ART及SRT治疗指南，概述如下：①对于局限性前列腺癌RP术后的患者，应该告知预示癌症复发的高危因素、不良反应及病理特征，它预示术后其他治疗方式可能存在潜在价值，包括SVI、切缘阳性及伴有不利病理学因素的EPE患者；②与单纯RP相比，联合ART能够降低PSA生化复发、局部复发及癌症进展的程度，但联合ART对后期可能存在的转移及OS的改善效果不太明确；③对于术后存在上述不利病理学证据的患者，临床医生应该对其实施ART；④术后PSA升高是前列腺癌转移或患者死亡的高危因素。遵循上述原则，临床医生应该重点关注下述情况：①在RP术后定期监测患者的PSA水平，以便在适当的情况下早期给予SRT；②生化复发的定义为术后PSA可检测或绝对值增高，即其水平≥0.2μg/L及再次确认后仍≥0.2μg/L；③需要考虑对PSA复发患者重新分级；④对于术后无远处转移的患者，PSA升高或局部复发时应给予SRT；⑤对于PSA复发的患者，PSA值较低者接受放疗的疗效更高；⑥必须告知患者放疗后泌尿系统、肠道、性功能的短期和长期不良反应及潜在的控制肿瘤复发的有效手段。

ARSTRO/AUA指南虽然为前列腺切除术后伴或不伴癌症复发的患者及临床医生应用放射治疗指引了方向，但其制定的过程也存在局限性，如：缺乏大量随机对照研究数据的支持；对自PSA筛查、诊断和早期治疗中获益患者的临床特点变化的关注不足；缺乏随访时间超过5年的研究数据；仅重点关注了患者有无生化复发的数据，而针对转移、癌症特异生存率和总生存率方面的信息较少；纳入患者重视的生活质量研究较少（如排尿和勃起功能等）。指南中提及的策略及临床路径均来源于实证及共识推荐；对于特定患者，最有效的治疗方案应由临床医生、患者、家属及多学科协商后共同制定。随着前列腺切除术后放疗的应用及发展，为达到最佳临床治疗效果，指南推荐的治疗策略应被及时修正。

5 未来的发展方向

局限性、高危前列腺癌患者治疗的主要问题是确定肿瘤的实际边界。改良的成像技术有助于决定合适的治疗方式或改善现存的治疗方式。清晰的肿瘤边界有助于术中更好地保护神经组织或扩大放疗范围（如延伸到淋巴组），有助于将隐匿性远处转移疾病患者的全身治疗改为局部治疗（放疗或手术）。对于ART或SRT，更好的影像技术能使病灶的部位更明确，如：对于传统放疗无法根除的较大复发灶，改进的MR成像与动态对比增强或MR波谱将明确病灶的局部复发位置，改善SRT的靶区勾画及确定需要增加的辅助性治疗（如雄激素阻断疗法）。

预后生物学标志物对前列腺癌辅助性治疗至关重要[22]。在理想情况下，ART或SRT仅被用于最终结局可能不良的患者（如转移或死于癌症）。患者接受RP后，医生能够全面分析前列腺的血清学生物标志物及组织学生物标志物，而大量被陆续发现的新标志物可能与患者的预后有关。此外，这些生物标志物的检测结果还能用于ART及SRT最佳受益人群的验证。

ART或SRT均不足以控制疾病。尽管Thompson等[22]在研究早期即应用ART，结果显示214例患者中仅20例发生转移，但系统治疗或联合疗法可以进一步改善疗效。另外，对于接受ART或SRT的高危患者，如何改善生活质量及如何比较与权衡治疗对生活质量的影响仍不明确。因为大多数患者的年龄较大，死于其他原因的概率远远超过疾病进展或并发症，所以合并症影响治疗决策的选择是贯穿前列腺癌治疗始终的一个重要问题。对疾病复发、进展及生存期的预测增加了辅助性或挽救性治疗的可选性。此外，针对更可能发生放疗不良反应的患者，相关预测更有助于放疗患者的遴选。

［1］Rebecca LS,Kimberly DM,Ahmedin J.Cancer statistics,2015[J].CA Cancer JClin,2015,65(1):5-29.

［2］张国辉.局限性前列腺癌的治疗进展[J].癌症进展,2014,12(1):1-2.

［3］Miller DC,Gruber SB,Hollenbeck BK,et al.Incidence of initial local therapy among men with lower-risk prostate cancer in the United States[J].J Natl Cancer Inst,2006,98(16):1134-1141.

［4］Amling CL,Blute ML,Bergstralh EJ,et al.Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer:continued risk of biochemical failure after 5 years[J].J Urol,2000,164(1):101-105.

［5］Chun FK,Graefen M,Zacharias M,et al.Anatomic radical retropubic Prostatectomy long-term recurrence-free survival rates for localized prostate cancer[J].World J Urol,2006,24(3):273-280.

［6］Han M,Partin AW,Pound CR,et al.Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy:the 15-year Johns Hopkins experience[J].Urol Clin North Am,2001,28(3):555-565.

［7］Bianco FJ Jr,Scardino PT,Eastham JA.Radical prostatectomy:long-term cancer control and recovery of sexual and urinary function(‘trifecta’)[J].Urology,2005,66(5 Suppl):83-94.

［8］Stephenson AJ,Scardino PT,Eastham JA,et al.Preoperative nomogram predicting for the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy[J].J Nat Cancer Inst,2006,98(10):715-717.

［9］Swindler P,Eastham JA,Ohori M,et al.Do margins matter?The prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens[J].J Urol,2005,174(3):903-907.

［10］Kupelian PA,Katcher J,Levin HS,et al.Stage T1～2prostate cancer:a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,37(5):1043-1052.

［11］Epstein JI,Pizov G,Walsh PC.Correlation of pathological findings with progression after radical retropubic prostatectomy[J].Cancer,1993,71(11):3582-3593.

［12］Zeitman AL,Edelstein RA,Coen JJ,et al.Radical prostatectomy of the prostate:the influence of preoperative and pathological findings on biochemical disease-free outcome[J].Urology,1994,43(6):828-833.

［13］Lee HM,Solan MJ,Lupinacci P,et al.Long-term outcome of patients with prostate cancer and pathologic seminal vesicle invasion(pT3b):effect of adjuvant radiotherapy[J].Urology,2004,64(1):84-89.

［14］Ohori M,Wheeler TM,Kattan MW,et al.Prognostic significance of surgical margins in radical prostatectomy specimens[J].JUrol,1995,154(5):1818-1824.

［15］Lowe BA,Lieberman SF.Disease recurrence and progression in unrelated pathologic stage T3prostate cancer:selecting the patient for adjuvant therapy[J].J Urol,1997,158(4):1452-1456.

［16］Pound CR,Partin AW,Eisenberger MA,et al.Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy[J].JAMA,1999,281(17):1591-1597.

［17］Catalona WJ,Smith DS.Cancer recurrence and survival rates after anatomic radical retropubic prostatectomy for prostate cancer:intermediate-term results[J].J Urol,1998,160(6 Pt 2):2428-2434.

［18］Thompson IM,Valicenti RK,Albertsen P,et al.Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy:ASTRO/AUAguidel ine[J].JUr ol,2013,190(2):4.49.

［19］Thompson IM,Tangen CM,Paradelo J,et al.Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate can-cer:a randomized clinical trial[J].JAMA,2006,296(19):2329-2335.

［20］Bolla M,van Poppel H,Tombal B,et al.Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer:long-term results of a randomized controlled trial(EORTC trial 22911)[J].Lancet,2012,380(9858):2018-2027.

［21］Wiegel T,Bottke D,Steiner U,et al.PhaseⅢ postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen:ARO 96-02/AUO AP 09/95[J].J Clin Oncol,2009,27(18):2924-2930.

［22］Thompson IM,Tangen CM,Paradelo J,et al.Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival:long-term follow-up of a randomized clinical trial[J].JUrol,2009,181(3):956-962.

［23］Swanson GP,Thompson IM.Adjuvant radiotherapy for high-risk patients following radical prostatectomy[J].Urol Oncol,2007,25(6):515-519.

［24］Boorjian SA,Karnes RJ,Crispen PL,et al.Radiation therapy after radical prostatectomy:impact on metastasis and survival[J].JUrol,2009,182(6):2708-2714.

［25］Trock BJ,Han M,Freedland SJ,et al.Prostate cancerspecific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy[J].JAMA,2008,299(23):2760-2769.

［26］Wadasaki K,Kaneyasu Y,Kenjo M,et al.Treatment results of adjuvant radiotherapy and salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer[J].Int J Clin Oncol,2007,4(2):87-89.

［27］Ost P,Fonteyne V,Villeirs G,et al.Adjuvant high-dose intensity-modulated radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer:clinical results in 104 patients[J].Eur Urol,2009,56(4):669-675.

［28］Cozzarini C,Montorsi F,Fiorino C,et al.Need for high radiation dose(≥70 Gy)in early postoperative irradiation after radical prostatectomy:a single-institution analysis of 334 high-risk,node-negative patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,75(4):966-974.

［29］Siegmann A,Bottke D,Faehndrich J,et al.Dose escalation for patients with decreasing PSA during radiotherapy for elevated PSA after radical prostatectomy improves biochemical progression-free survival:results of a retrospective study[J].Strahlenther Onkol,2011,187(8):467-472.

［30］Ohri N,Dicker AP,Trabulsi EJ,et al.Can early implementation of salvage radiotherapy for prostate cancer improve the therapeutic ratio?A systematic review and regression meta-analysis with radiobiological modeling[J].Eur J Cancer,2012,48(6):837-844.