癌症相关性疲乏的研究进展

陈衍智 郑文献 蒋姗彤 李萍萍

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所中西医结合科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

癌症相关性疲乏的研究进展

陈衍智 郑文献 蒋姗彤 李萍萍#

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所中西医结合科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

癌症相关性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是癌症患者的最常见症状，它可以是手术、放疗及化疗的不良反应，也可以是一些无疾病状态的癌症患者的常见症状，还可以是肿瘤进展患者的临床表现。CRF的发病机制仍不是十分清楚，国外许多学者认为，CRF的发生与癌症患者的炎性细胞因子增多有关。评估CRF最简单的方法是使用美国国家癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐的疲乏单项直观模拟标度尺来测量。关于CRF的临床干预策略，NCCN将其分为三部分：积极治疗患者的干预，长期随访患者的干预和临终关怀患者的干预。具体措施有：对患者及家庭成员进行疲乏的教育和咨询、采取一般应对策略和进行具体的干预（包括非药物干预和药物干预）。

癌症相关性疲乏；机制；评估；干预

疲乏是癌症患者最常见的症状，据统计60%～96%的患者正在承受与治疗相关的疲乏，其中包括60%～93%的接受放疗的患者，以及80%～96%的接受化疗的患者[1]。CRF是比癌性疼痛、恶心、呕吐更令患者痛苦的症状，它不但是手术、放疗及化疗的不良反应，而且是一些无疾病状态的癌症患者的常见症状，更是肿瘤进展患者的临床表现[2-3]。

1 概念

CRF作为一个独立的诊断实体的提出，是始于国际疾病分类第十次修订本（ICD-10）[4]。但是，CRF的定义在各种文献中没有达成统一的共识。NCCN于2014年在“癌症相关性疲乏实践指南”[5]和ASCO指南修改版[6]中指出：CRF是一种令人痛苦的、持续的，与癌症或癌症治疗有关的，躯体的、情感的和（或）认知的，疲乏或筋疲力尽的主观感受，并且患有此类疾病的患者与最近的活动不成比例，日常生活及功能也受到了干预。与普通人的疲乏相比较，CRF是一种更严重的、更令人痛苦的，以及更不可能通过休息就可以缓解的疲乏。此定义一是强调了疲乏是由患者报告的主观感觉，就像疼痛一样，临床医生必须依靠患者对于疲乏的描述及伴随的痛苦来确定；二是强调了疲乏妨碍了患者的正常功能活动。

2 流行病学

在总体肿瘤患者中，CRF的发病率为50%～90%，在不同的研究中对CRF发病率的估计差异非常大，这反映了研究人群的不同和疲乏诊断的主观特性，以及检测方法存在的差异[7]。超过40%的患者在诊断为肿瘤的时候就已经报告存在CRF，几乎所有患者在肿瘤治疗的某个时间点体验过疲乏[8]。对于接受化疗和放疗的患者，Hofman等[9]报告的CRF发生率分别是80%和90%。

3 发病机制

CRF的发病机制仍然不是十分清楚。为了更好地了解CRF的产生机制，本研究将疲乏分为两大类：躯体性疲乏和中枢性疲乏。但在临床筛查或评估的时候并没有进行这样的分类，那是因为这两类疲乏给患者的主观感受是很难区分的。

3.1 躯体性疲乏

躯体性疲乏相应的机制包括迷走传入神经的激活和肌肉代谢的改变。在一些动物实验中已经证明，迷走传入神经激活能引起骨骼肌活动的放射抑制。这种减少的骨骼肌活动可导致人体产生虚弱的感觉，这种感觉就被感知为疲乏。肿瘤和肿瘤治疗可刺激外周神经释放神经活性物质，如血清素、多种细胞因子及前列腺素，而这些物质又都能激活迷走传入神经[10]。

肿瘤细胞活动、肿瘤治疗和恶病质能改变肌肉代谢，这导致肌浆内质网的功能异常，从而进一步导致细胞内钙离子水平的增加和线粒体合成ATP的减少。同样，贫血和营养缺乏可导致合成ATP的营养物质减少，进而减少了ATP的合成，这也许是贫血或营养缺乏导致疲乏的机制。最初支持此种CRF发生机制解释的证据来源于一个临床随机试验[11]，肺癌患者接受ATP注射后，出现肌肉力量的增加和疲乏的减少。但该结论在Beijer等[12]随后的试验中并没有得到证实，因此，肌肉ATP合成与CRF的关系应谨慎对待。

3.2 中枢性疲乏

Kisiel-Sajew icz等[13]最近研究了肌肉收缩特性在CRF患者和正常个体间的区别，发现CRF患者在运动测试中的坚持时间更短，但这跟肌肉收缩特性的改变无关。这提示了中枢疲乏激活的存在。

与中枢疲乏有关的两个重要解剖部位是：基底核和视交叉上核。与中枢疲乏有关的重要因子包括：皮质醇、血清素、细胞因子和其他激素等。

3.2.1基底核 基底核可影响运动，参与动机等感受的形成。Capuron等[14]对接受干扰素（interferon，IFN）治疗的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者进行了研究，发现疲乏分数较高与基底核、小脑活动水平的增加有关。且基底核的血流量可能与细胞因子的影响有关[15]，这在多发性硬化患者接受IFN治疗的结果中均有提示。基底核也许对CRF的产生有作用，因为许多CRF患者存在较高水平的细胞因子（如IFN），但迄今尚无人体试验以证实这个假说。

3.2.2视交叉上核 视交叉上核是下丘脑的一部分，可通过释放褪黑激素调节24小时的生理节律及每日的皮质醇变化。视交叉上核对人体每天接受的光线量很敏感，并且受多种因素的影响，包括肿瘤来源特异性多肽（如表皮生长因子）、血清素和皮质醇等[16]。若24小时生理节律出现紊乱，则睡眠模式和睡眠质量也会受到影响。

3.2.3皮质醇 皮质醇在血中的浓度有一个规律的每日曲线，在清晨有一个高峰，在白天则出现下坡。Bowers等[17]发现，在乳腺癌患者中，CRF患者在白天出现更平坦的皮质醇下降坡度，而在深夜则出现明显的皮质醇浓度上升，跟非CRF患者形成明显对比。皮质醇能影响视交叉上核的功能，这仅仅是有许多反馈环的复杂信号通路的一个部分。细胞因子，尤其是白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），几乎影响这个信号通路的每一步。例如，皮质醇可激活视交叉上核的糖皮质激素细胞表面受体[18]，而糖皮质激素受体受TNF-α的影响。糖皮质激素受体的下游，NF-кB可调节多种细胞因子的产生，如白介素-2（interleukin-2，IL-2）、IFN-α和TNF-α。因此，TNF-α对糖皮质激素受体的作用形成了一个正反馈环，从而导致各种细胞因子的持续产生[19]，这会引起24小时生理节律的失调。

3.2.4血清素 血清素，又名5-羟色胺（5-hydroxytryptophan，5-HT），在突触前神经元中由色氨酸合成。血清素的合成受吲哚胺2，3-二氧化酶的调节，后者能将色氨酸分解成犬尿氨酸。而吲哚胺2，3-二氧化酶的活性又受IL-2、IL-6、TNF-α等细胞因子的影响。

关于血清素如何引起CRF的机制存在着三种假说。这三种假说都是基于血清素和其受体能影响下丘脑-丘脑-肾上腺轴（HPA轴）的功能而产生的。最直接简单的一种假说是，低血清素水平导致下丘脑的5-HT1A受体刺激减少，从而导致低皮质醇水平[20]。第二种假说是，持续高水平的血清素或下丘脑的5-HT1A受体的活性增加，导致HPA轴代谢的改变，从而导致低皮质醇水平。这种5-HT1A受体活性的增加能够由高水平的IL-1β和TNF-α引起。第三种假说是由Jager等[21]提出的，认为血清素和疲乏之间的关系呈“U形”，也就是说，过低或过高的血清素水平都会导致低水平的皮质醇和疲乏。

3.2.5细胞因子 细胞因子来源于多处。肿瘤及其治疗与血清中细胞因子水平上升有关系。在肿瘤微环境中发现促炎性细胞因子的存在，如IL-1β、IL-6和TNF-α。Wieseler-Frank等[22]发现，除了肿瘤细胞，中枢神经系统的胶质细胞在应激反应时也能产生细胞因子。这些细胞因子能直接作用于HPA轴并影响其功能，从而产生CRF；也可以通过诱生贫血、恶病质、厌食症、抑郁介导CRF的产生[23]。

3.2.6其他激素 雄激素可影响HPA轴活动。Shafqat等[24]的研究显示，CRF患者存在低水平的睾酮和脱氢表雄酮。一项关于接受IFN治疗CRF患者的研究结果显示，70%接受研究的患者出现疲乏，患者出现HPA轴慢性抑制的同时，又可导致低水平的雌激素、孕酮、睾酮和生长激素的发生。在正常人中，这些激素的缺乏与疲乏有关系，这意味着这些激素可能同样导致CRF[25]。

4 疲乏的评估

NCCN认为CRF的处理包括筛查、初次评估、干预和再评估四个阶段。

4.1 筛查

NCCN建议所有的癌症患者在最初确诊的时候，就应该对CRF进行筛查。筛查的频率对不同对象有不同的要求，住院的患者应当每天都筛查；门诊患者在进行规律的随访时，都应得到筛查。必须强调的是，完成了治疗的患者，应该继续对CRF进行监测，原因是CRF可能会出现在癌症治疗之后。

数值评定量表被NCCN提倡作为CRF的筛查工具，包括0～10个分点，其中0分代表没有疲乏，1～3分代表轻度疲乏，4～6分代表中度疲乏，7～10分代表重度疲乏，10分代表为最严重的疲乏。在临床实践中会发现，某些患者无法用数值评价自己的疲乏水平，因此，这部分患者可能需要对疲乏水平进行简单的评定：轻度、中度和重度。

Mendoza等[26]在肿瘤患者的疲乏研究中已经证实，当评定的分数在7分以上时，患者的躯体功能就会出现大大地下降。在另一个使用数值评定量表的关于乳腺癌和前列腺癌疲乏的国际性研究中，研究者对比了疲乏的强度和MOS-SF-36躯体功能亚量表（MOS-SF-36 physical functioning subscale）的得分，结果表明当疲乏的强度达到7分的时候，患者的躯体功能则出现明显下降[27]。基于这些数值评定量表的有效性，NCCN指南的修改小组认为，数值评定量表可以在临床实践和抉择中作为指引。

当然，关于测量CRF的量表还有很多，但并没有成为NCCN指南认可的可以作为筛查疲乏的工具。Agasi-Idenburg等[28]对18个成人的CRF自评问卷（包括7个单向问卷和11个多维问卷）的质量进行了评分，评分的标准包括心理测量尺度和用户友好尺度。评分的结果是，单向问卷中的慢性疾病治疗相关疲劳功能性评估量表（functionalassessmentof chronic illness therapy-fatigue scale，FACIT-F）和多维问卷中的疲劳症状量表（fatigue symptom inventory，FSI）综合得分最高。文中还提到量表的选择问题，除了考虑量表的测量特性和使用特性外，还需要考虑测量的目的（是诊断性的、预后性的还是评估性的）和频率。Dilara Seyidova-Khoshknabi等[29]对40个CRF量表进行了评价，认为大部分量表对疲乏在不同肿瘤阶段中的变化并不敏感，大部分量表对于晚期肿瘤患者是一种负担，而BFI（brief fatigue inventory）和3个疲乏项目的EORTC QLQ-C30（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire）是最适合晚期肿瘤患者的测量工具。

4.2 初次评估

经过专业医疗人员的筛查，如果患者的疲乏强度是轻度，建议患者及其家庭成员接受有关疲乏的教育咨询和一般应对策略（包括自我监测、节省能量、分散注意力和发现现状价值）；如果疲乏强度是中重度，专业人员应该对患者做的事情包括两大方面：深入病史（包括疾病和治疗状态、疲乏病史、社会支持状况，以及系统回顾）和评估可治疗因素。

关注中重度CRF患者目前疾病和治疗状态，应明确疾病处于复发状态还是进展状态，肿瘤的治疗和反应，以及关注患者是否有使用其他非处方药或补充剂。有关疲乏的病史，应当了解疲乏的开始情况、变化模式、持续时间、随时间的变化情况、自我缓解的影响因素、妨碍躯体功能的情况、自我评价的疲乏原因和伴随的症状等。社会支持状况的了解，包括来自家人、朋友、社会对患者的物质上和精神上的关心和帮助，还包括Wagner-Johnston等[30]提到的来自网络的社会支持。系统回顾能够帮助医生发现导致疲乏的躯体因素，而且可以指导进一步的体格检查和实验室检查，确定是否存在其他疾病并需要其他科医疗人员的介入。

评估CRF可治疗因素虽然跟深入病史有部分重复内容，但还应单列出来考虑，原因是这跟CRF的干预办法有密切相关。这些可治疗因素包括疼痛、情感障碍、贫血、睡眠紊乱、活动减少、药物作用，以及合并疾病（酒精或药物滥用，心、肺、肝、肾、胃肠及神经-内分泌等系统的功能障碍，感染等）。

在初次评估之后，还应对中重度CRF患者的临床状态（积极治疗、长期随访和临终关怀）进行判断，以便根据不同的患者选择不同的干预手段，且干预后应该对患者定期地进行再评估和再干预。

4.3 疲乏的干预

对于CRF的临床干预，NCCN将其分为三部分：积极治疗患者、长期随访患者和临终关怀患者。对这三类不同临床阶段的CRF患者的干预，主要有三大手段：教育咨询、一般策略和具体干预（包括非药物干预、药物干预）[6]。对于积极治疗患者和长期随访患者，NCCN指南中对这两类患者的处理并没有多大区别，主要是以干预可治疗因素（包括药物和非药物干预）为主。对于临终关怀患者，考虑到同时存在多种症状和可治疗因素的难以纠正性，一切干预措施应以提高生活质量为导向。

4.3.1教育咨询 理想的做法是在患者未出现疲乏前，对患者及家属进行有关疲乏信息的教育，例如，疲乏产生的原因、持续时间及形式。应告知患者，当接受放疗、化疗、生物治疗时，可能会出现中重度疲乏；出现中重度疲乏可以是治疗的后果，但它不是疾病进展或者治疗没有效果的指征。也应告知患者，在这些治疗措施完成之后，还是有可能会出现不同程度的疲乏。

4.3.2一般策略 一般策略包括监测疲乏水平、节省能量、分散注意力和发现现状价值等。每天自我评价疲乏强度的变化将有助于疲乏的处理。节省能量[31]包括减少不必要的活动，合理安排自己的活动，在能量高峰期进行活动，使用省力的工具，适当进行小憩。

4.3.3非药物干预 非药物干预包括运动干预、心理干预、物理治疗、营养咨询、睡眠治疗和其他疗法等[6]。具体介绍如下。

4.3.3.1运动干预 运动作为CRF的非药物干预措施，有着充分的证据。在近5～10年，许多临床试验和荟萃分析评价了加强活动对CRF的作用。迄今为止最大的一项荟萃分析[32]涵盖了70个研究和4881位正在接受治疗或治疗之后的肿瘤患者。通过运动减少CRF的平均效应在正在接受治疗和治疗后的患者中分别是0.32（95%CI：0.21～0.43）和0.38（95%CI：0.21～0.54）。

所有正在接受肿瘤治疗或治疗后的患者应该参加中等强度的运动。运动计划应该根据患者的年龄、性别、肿瘤类型、接受治疗的情况及患者的身体状况来定，应该从较低的强度和较短的持续时间开始，循序渐进，根据患者情况的改变来作调整。现在并没有足够的证据推荐某一肿瘤患者的特殊运动量。联合国外科署推荐，所有的肿瘤患者应保持每周4天以上每天30分钟的中等强度活动[33]。

存在以下特殊情况的患者在进行运动治疗前应咨询有关专家：并发症（如心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病）、最近进行大手术、特殊的运动功能受限或解剖缺陷（如头颈部肿瘤颈部分切除后导致的运动受限）及严重不适应等。存在以下情况的患者，在运动干预时应该慎重：骨转移、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、发热或急性感染及由于肿瘤转移或其他疾病导致的限制。尤其对于中性粒细胞减少的患者，其活动应该被限制在无感染危险的环境中进行。

4.3.3.2心理干预 在CRF中有关心理干预的研究可以大致分为三大类：认知行为疗法或行为疗法、心理教育疗法或教育疗法及支持性表达疗法。

若干个荟萃分析评价了心理干预对CRF的作用。Kangas等[34]在分析了涉及3620位肿瘤患者的41个研究后，报道了心理社会干预对疲乏的加权混合平均作用（weighted pooledmean effect）为0.31。

4.3.3.3物理治疗 物理治疗包括按摩治疗和针灸治疗。有小样本量的临床试验中报道了针灸对CRF是具有减轻作用的，这些试验的对象是正在接受非姑息放疗和化疗后的患者[35-37]。考虑到证据的级别，这还需要设计更严格的、样本量更大的临床试验去证明其作用。一个随机对照试验（n=230）[38]和一个回顾性综述（n=1290）[39]均报道了按摩治疗在积极治疗患者中具有减轻CRF的作用。

4.3.3.4营养咨询 许多癌症患者在营养状态上有所改变，因为癌症本身及抗癌治疗都会使患者的进食量下降。营养咨询对于厌食、腹泻、恶心及呕吐所造成的营养缺乏会有所帮助[40]。而电解质的平衡对于预防和治疗疲乏也是非常必要的。

4.3.3.5睡眠治疗 睡眠紊乱属于CRF的一个可治疗因素，而睡眠治疗应该包括非药物性干预和药物性干预，本节只讨论非药物性干预。睡眠治疗的非药物性干预包括认知行为疗法、替代疗法、心理教育或信息疗法和运动疗法[41]等。其中，认知行为疗法有许多种形式，最常用的包括刺激控制、睡眠限制和睡眠卫生。刺激控制包括当有睡意时立刻就寝，每晚在几乎同一时间睡觉，以及每天保持规律的起床时间；还包括若20分钟内无法入睡就起床，不管是刚开始就寝还是在半夜醒来。睡眠限制包括避免长时间的午睡和限制在床上的总时间[42]。睡眠卫生包括一些促进夜晚良好睡眠和白天最佳功能状态的技巧，例如，在午后避免摄入咖啡因和创造一个利于入睡的环境（如黑暗、安静、舒适的环境）等。

用于改善肿瘤患者睡眠质量的认知行为疗法能够减轻疲乏，这个结论得到了许多已发表的研究[43-45]的支持。有两个随机临床试验[46]报道了对于肿瘤治疗后存在慢性失眠的生存期患者，在经过4～5个行为疗法的7日疗程后，出现了睡眠和疲乏的改善。

行为疗法往往和一些具有放松作用的替代疗法相结合，如呼吸控制、进行性肌肉放松和引导想象技术。替代疗法，如按摩、瑜伽[47]、肌肉放松和基于注意的减压技术[48]，已经在一些研究中得到评估，研究数据提示这些替代疗法可能在减轻CRF中有效。Cohen等[49]对比了认知行为疗法、放松技术和引导想象技术，他们认为这些干预都能改善疲乏和睡眠，但只有接受放松技术和引导想象技术的干预组出现了明显改善。

4.3.3.6其他治疗 其他治疗包括气功、顺势疗法[50]、注意力恢复治疗等。注意力恢复治疗是另一种非药物干预的方法。Cimprich等[51]对乳腺癌患者进行了注意力恢复的干预，发现经过干预的患者注意力集中，解决问题能力提高，疲乏也得以减轻。

4.3.4药物干预 CRF的可治疗因素包括疼痛、情感障碍、贫血、睡眠紊乱及并发症（器官的功能障碍或衰竭、感染等），对于这些可治疗因素需要根据实际情况选用非药物干预和药物干预相结合的方式。关于这些可治疗因素的干预，相应的药物使用可以参考相关的临床指南，如对肿瘤患者的疼痛使用非甾体类抗炎药、吗啡等；对情感障碍使用5-HT再摄取抑制剂；对肿瘤化疗引起的贫血使用促红细胞生成素；对睡眠紊乱的患者使用安眠药等。这些可治疗因素与CRF的发生究竟是通过什么机制，每个因素在不同的个体中的重要性如何，到现在还没有完全研究清楚，因此，这些治疗是否有效因人而异，但确实不失为一种干预CRF的手段。关于这些可治疗因素的药物干预的研究，在促红细胞生成素和抗抑郁药方面研究得比较多。Bohlius等[52]报道，促红细胞生成素可以改善贫血患者（血红蛋白＜12 g/dl）的疲乏。最近，一项涵盖10个研究的荟萃分析证明了促红细胞生成素能够减轻正在接受化疗导致贫血的患者的疲乏[53]。

对于无其他可治疗因素的药物干预，研究最多的有两大类药物：精神兴奋药和激素（包括皮质醇和孕酮）。

4.3.4.1哌甲酯 Moraska等报告了一个Ⅲ期双盲试验[54]的结果，148例患者（大部分正在接受化疗）被随机分到哌甲酯组（54mg/d）和安慰剂组，并接受为期4周的治疗，结果显示两组患者的疲乏得分的差异无统计学意义。但是，对其中的一个亚群进行分析发现，严重疲乏的患者或晚期肿瘤的患者能够从精神兴奋药中获益（P=0.02）。值得提醒的是，少部分接受哌甲酯治疗的患者会出现头痛、恶心等不良反应。

4.3.4.2莫达非尼 莫达非尼为另一种精神兴奋药，是作为促清醒的非苯丙胺类药物，并在嗜睡症的治疗中得到认可。Jean-Pierre等[55]进行了一项涉及867位正在接受化疗的患者的随机对照研究，每天给予莫达非尼200mg，研究结果显示在严重疲乏的患者中出现了疲乏的改善，而在轻中度疲乏的患者中未出现改善。

4.3.4.3右苯丙胺 右苯丙胺是一种苯丙胺类精神兴奋药。在晚期肿瘤患者中进行的一项研究的结果显示，患者对药物的耐受性较好，且在第二天就出现了短期的疲乏改善，但在第八天改善效果消失[56]。有关这个药物在CRF中的研究不多，而且在CRF中的使用也不如哌甲酯和莫达非尼常见。

4.3.4.4皮质醇 皮质醇包括泼尼松及其衍生物、地塞米松等。这类激素包括的孕激素，一般用于姑息治疗的CRF患者。皮质醇类药物有短期减轻疲乏的作用，可提高终末期患者的生存质量，有研究[57]为其提供了证据。在一项关于晚期肿瘤患者的随机研究中，实验组患者在被给予地塞米松后的第14天疲乏得到了明显的改善，与对照组相比，组间差异具有统计学意义[58]。考虑到长期使用皮质醇导致的不良反应，该类药物的使用应被限制在终末期患者中，且患者存在疲乏的同时易出现厌食症，可能存在脑转移或骨转移导致的疼痛。

4.3.4.5孕激素 孕激素包括醋酸甲地孕酮等。近年来，关于醋酸甲地孕酮是否能改善CRF引起了科研工作者的研究兴趣。一项系统性分析证明了醋酸甲地孕酮在治疗肿瘤恶病质的过程中是具有安全性和有效性的[59]。

4.3.4.6其他药物 肉毒碱是细胞的能量产物，在许多慢性疾病中均表现为缺乏。左旋肉毒碱补充剂在一项开放性研究中的结果显示，其可以改善疲乏，并显示出良好的应用前景[60]。关于中草药是否有改善疲乏的作用引起了Su等[61]的注意，他们进行了一项纳入了10个临床试验，总共涉及了751例患者的荟萃分析。文章中提到的中草药有补中益气汤、健脾益气化痰方、复方阿胶浆、康艾注射液、灵芝孢子粉、西洋参、印度人参，还有西洋参水溶性多糖提取物。Su等[61]纳入的一些研究表明，中草药单独使用能明显改善CRF，中草药联合化疗或支持治疗比单纯应用化疗或支持治疗能更明显地减轻CRF，纳入的大部分研究仅报道了轻微的不良反应，没有发现严重的不良反应。这提示中草药有减轻CRF的作用，能同时联合其他抗肿瘤措施使用，而且耐受性较好，对于老年的肿瘤患者似乎更为适合。然而由于这些临床研究方法学上存在有问题，暂时还难以得出明确的结论，这就更需要严格设计的临床试验来证明中草药的作用。

5 总结

CRF是恶性肿瘤患者最常见的症状之一，对于CRF的规范性治疗，首先应该对肿瘤患者进行疲乏的筛查，确定存在中重度疲乏的患者，随后应该对患者进行进一步的评估，包括目前的疾病和治疗状态，评价是否存在与疲乏有关的疼痛、情感障碍、贫血、营养状况、睡眠紊乱、活动减少及其他并发症等因素。若存在上述因素，则应进行相应的处理；若不存在上述因素，则应根据患者的临床状态进行相应的干预。教育咨询、非药物干预和药物干预是干预CRF的三大手段，可根据患者的具体情况，个体化地进行选用。未来，还需要对CRF发病的分子机制进行深入研究，这有利于针对性药物的设计和个体化治疗的开展。关于药物的临床试验，还有待扩大样本量进行多中心的临床试验，也同样有必要限制入组条件，以研究小范围的特殊肿瘤人群对治疗的反应。关于中医中药或其他治疗手段，严格设计的临床试验和从分子机制阐明其作用机制很有必要。

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R730.6

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.02.08

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2014-09-23）