原发性睾丸淋巴瘤的临床特点及预后

林剑扬 何鸿鸣 杨瑜郑艳彬 王杰松

福建省肿瘤医院淋巴瘤内科，福州350014

PTL是一种少见的原发性结外恶性淋巴瘤，于1877年由法国医生Malassez首次报道[1-2]。PTL在临床上十分少见，据统计，其发病率约在0.26/10万，占非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin’s lymphoma，NHL）的1%～2%，占睾丸恶性肿瘤的9%，其术后复发率高达60%[3-4]。与睾丸生殖细胞肿瘤的发病人群不同，PTL常见于60岁以上的老年男性，而极少见于30岁以下的男性[5-6]。目前，PTL的发病机制尚不明确，有研究表明PTL与睾丸慢性炎症、隐睾病和精索丝虫病等有关[7-8]。由于PTL常侵犯其他的结外器官，而与恶性淋巴瘤侵犯睾丸难以鉴别，故对其具体定义一直争议不断，临床上也极易误诊。近年多倾向于将PTL定义为：以睾丸肿块为首发症状或是主要受侵部位的同时伴或不伴有其他结外器官侵犯的疾病[9]。由于PTL发病率较低，不易诊断，目前尚无治疗规范。为提高对PTL的认识，本研究通过回顾性分析收治的33例PTL患者的临床资料，以探讨PTL的临床特点及预后相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按照WHO（2001年）关于淋巴瘤的分类标准，收集福建省肿瘤医院2003年6月至2013年6月间收治的PTL患者33例，年龄60～85岁。所有病例均以睾丸无痛性增大为首发症状，且经过病理学诊断为睾丸淋巴瘤。按照Ann Arbor分类法进行临床分期。全部病例均进行随访，并记录随访结果。

1.2 治疗方法

33例患者中，接受手术加放化疗综合治疗的患者有14例，手术加放疗者10例，手术加化疗者4例，化疗加放疗者1例，1例接受单纯手术治疗，1例进行单纯放疗，2例进行单纯化疗。手术方式采用睾丸切除加高位精索结扎术。放射治疗对侧睾丸、腹股沟、盆腔和腹主动脉旁等区域，剂量为3000～4000 cGy。采用CHOP方案（表阿霉素+环磷酰氨+长春新碱+泼尼松）进行化疗。

1.3 临床观察指标

1.3..11乳酸脱氢酶（LDH LDH）广泛存在于人体组织内，血清LDH正常值在240 U/L左右。当人体器官发生病变或某些恶性肿瘤时，LDH水平可升高，发生淋巴瘤时升高尤其明显。

1.3..22美国东部肿瘤协作组（Eastern Coopera pera--tive Oncology Group roup，ECOG ECOG）体能状态评分 0分表示活动能力正常，与发病前无任何差异；1分表示可自由走动及从事轻体力劳动；2分表示生活可自理，但丧失工作能力；3分表示生活仅能部分自理；4分表示生活无法自理，需卧床。

1.3..33 NHL NHL的Ann Arbor rbor临床分期 Ⅰ期表示病变仅累及单一区域的淋巴结；Ⅱ期表示病变累及横膈同侧两个以上的区域淋巴结；Ⅲ期表示病变累及横膈两侧淋巴结；Ⅳ期表示病变已侵犯多处淋巴结，或发生远处转移，如肺、肝及骨髓等。淋巴瘤国际预后指数，可作为对治疗反应、复发和生存情况的预后评估因子，根据淋巴瘤国际预后指数进行危险度分型，0～1分表示危险度低，≥2分表示危险度较高。

1.3..44初始治疗效果 可分为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），维持时间不少于4周。以CR+PR计算客观缓解率（objective response rate，ORR）。总生存时间（overall survival，OS）指初诊时间至死亡或末次随访时间。无进展生存期（progression free survival，PFS）指初诊时间至淋巴瘤复发/进展时间，本研究分别计算患者的5年生存率和5年无进展生存率。B症状指患者出现全身症状，如持续3天以上38℃以上的发热、盗汗、体重下降等。

1.4 随访

随访方式以电话随访为主，随访日期截至2014年6月，其中失访2例，随访率为94%，失访病例以失访日期作为死亡日期。

1.5 统计分析

应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，采用Kaplan-Meier进行生存曲线分析（采用Log-rank进行预后单因素分析）；采用Cox回归模型进行预后多因素分析。以p＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

本组33例患者年龄为60～82岁，平均年龄62岁，均以睾丸无痛性增大为首发症状。左侧睾丸肿胀者13例，右侧睾丸肿胀者15例，双侧睾丸受累者5例。其中27例以弥漫性大B细胞型为主，占81.8%；外周T细胞型有3例，占9.1%；Burkitt型有l例，占3.0%；2例未能分型者，占6.1%。根据临床分期，有16例为Ⅰ期患者，占48.5%；有12例为Ⅱ期患者，占36.4%；Ⅲ期和Ⅳ期患者共5例，占15.2%。

2.2 治疗结果

对所有患者初次治疗效果进行评价。33例患者中，ORR为75.7%，其中l8例患者获得CR，占54.5%；7例获得 PR，占 21.2%；4例达 SD，占12.1%；4例为PD，占12.1%。中位随访时间3年，截至随访日时，有11例患者存活（33.3%），均为初始治疗达CR者。5年生存率及5年无进展生存率分别为39.1%和39.3%。18例复发患者中，7例出现对侧睾丸受侵，4例发生骨转移，4例发生颅内转移，l例发生脾累及，2例出现淋巴结复发。

2.3 预后因素

22..3.1预后单因素分析 对患者的年龄、LDH水平、ECOG、临床分期、淋巴瘤国际预后指数、初始疗效和B症状等因素进行单因素分析。结果表明，LDH水平、临床分期、IPI及初始疗效达CR者有统计学意义（p＜0.05）。见表1。

表1 PTLPTL患者预后单因素分析

22..3.2预后多因素分析 将以上各因素进一步进行Cox多因素回归分析，其中仅初始疗效达CR是独立的预后因素，结果见表2。

3 讨论

PTL常见于60岁以上的老年男性，其首发症状多为睾丸无痛性增大，伴有下坠感。按Ann Arbor临床分期，主要为Ⅰ期和Ⅱ期。PTL常见病理类型为弥漫性大B细胞型（约占77.8%），而T细胞来源少见（约占1.1%）[10-11]。PTL常见单侧睾丸无痛性增大，有25%～40%的患者可出现发热、体重下降等全身性症状，当出现腹膜后淋巴结转移时还可出现腹胀、腹痛的症状[12]。体检可见睾丸增大且质地坚硬，当肿瘤侵犯附睾时还可出现附睾增大、变硬的症状。PTL双侧睾丸同时受侵者约占19.5%，其发生率显著高于睾丸生殖细胞肿瘤[13]。此外，据文献报道[14-15]，PTL还常侵犯其他结外组织，如中枢神经系统（3%～6%）、皮肤及皮下组织（6%～13%）、韦氏环及上呼吸道（4%～6%），其中对侧睾丸受累率高达50%。在本研究中，主要是对侧睾丸受累，其次是中枢神经系统及骨骼受累。

目前，治疗PTL首选手术治疗，进行根治性睾丸切除和高位精索结扎。该病发病率低，且不易诊断，目前尚无统一的治疗规范。有研究表明[16]，在Ⅱ期PTL临床研究中，对34例患者采取为期6周的CHOP方案进行化疗，同时对对侧睾丸、腹股沟、盆腔和腹主动脉旁等区域进行化疗。达CR后，每隔4周给予静脉大剂量注射甲氨蝶呤（6 g/m2）。术后5年无进展生存率和5年生存率分别为32%和30%。该研究结果表明：采取蒽环类药物进行化疗并给予大剂量甲氨蝶呤注射的手段，治疗早期PTL预后不良。国外有研究表明[17]，PTL术后5年的无进展生存率和5年生存率分别为68%和81%，平均随访患者7年，发现复发率高达52%，复发部位主要集中在对侧睾丸和中枢神经系统。在本研究中，有21例患者在术后进行为期6周的蒽环类药物化疗。平均随访时间为3年，发现有12例患者达CR。

有研究表明[18]，单纯手术加放射疗法治疗Ⅰ期PTL，其治疗效果仍不理想，复发率仍较高，对侧睾丸的复发率为5%～35%。晚期PTL患者预后更差，其病情进展迅速，侵及范围广，并且较早出现颅内转移，中位生存期通常只有9～13个月。在本研究中，晚期患者有5例，中位生存期仅为11个月，与已有文献[19]报道一致。

对于Ⅲ期和Ⅳ期PTL患者，首选治疗为系统化疗，并对残留大病灶进行局部放疗。尽管经过治疗后，大多数患者可达CR，但术后3～5个月复发率仍较高，其中枢神经系统受累风险高，故对所有患者可进行中枢神经系统预防性治疗。同时，对侧睾丸复发率也高达50%，对对侧睾丸也应进行预防性放疗。本研究结果显示，对侧睾丸和中枢神经系统容易受累。因此，建议在切除睾丸后，给予蒽环类药物进行化疗，同时对对侧睾丸进行放射治疗及鞘内注射，以预防对侧睾丸和中枢神经系统受累。

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