以雷替曲塞为基础的方案二线后治疗晚期结直肠癌的临床研究

屈涛 周爱萍 张弘纲 迟·依荷巴丽 崔成旭

中国医学科学院肿瘤医院内科，北京100021

雷替曲塞是一种直接抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase,TS）的新型抗肿瘤药物，虽与氟尿嘧啶同样作用于TS，但雷替曲塞无交叉耐药，且具有更好的治疗效果和较小的的毒副作用的特点[1]。目前晚期结直肠癌的一线、二线化疗方案主要为含氟尿嘧啶的联合方案（包括FOLFOX和FOLFIRI等）[2]，经化疗后的患者由于对氟尿嘧啶耐药，所以患者二线化疗后治疗不宜再使用氟尿嘧啶。大型临床研究的相关结果显示，采用雷替曲塞与氟尿嘧啶联合亚叶酸钙治疗的晚期结直肠癌患者，在生存时间延长方面差异无统计学意义[3-4]。同时，与氟尿嘧啶相比，雷替曲塞不需要使用深静脉置管的方式给药，也不需要长时间泵控，且毒副作用更低，使用也更加方便。本研究对于以氟尿嘧啶为基础方案化疗后失败的二线后（含三线、四线、五线）治疗，选择以雷替曲塞为基础的方案进行化疗，以研究其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年4月至2014年3月在我院接受以雷替曲塞为基础的二线后化疗方案的晚期结直肠癌患者。纳入标准为：①经组织学证实为晚期结直肠癌的患者，其转移灶不能手术切除；②以氟尿嘧啶为基础方案化疗后失败，并采用以雷替曲塞为基础治疗方案的患者；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分为0～2分，预计生存时间超过3个月；④有CT或者MRI可测量的病灶；⑤治疗前1周行血象、肝肾功能、心电图等检查，无化疗禁忌证；⑥治疗前4周，具有完整的CT或MRI、骨ECT检查的相关资料的患者。排除标准为：①同时患有其他肿瘤；②有活动性的感染或者其他严重疾病的不适合化疗者；③受孕期妇女。经纳入和排除标准的入组患者共31例，年龄为44～65岁，中位年龄为57岁，具体情况见表1。

1.2 治疗方法

本研究入组的31例患者均使用以雷替曲塞为基础的方案进行化疗。①雷替曲塞联合奥沙利铂方案：雷替曲塞，3 mg/m2，静脉滴注15 min，d1；奥沙利铂，100 mg/m2，静脉滴注2 h，d1；每3周重复1次，直至病情进展。②雷替曲塞联合伊立替康方案：伊立替康，350 mg/m2，静脉滴注30 min，d1；雷替曲塞，3 mg/m2，静脉滴注 15 min，d1；每3周重复1次，直至病情进展。③雷替曲塞单药方案：雷替曲塞，3 mg/m2，静脉滴注15 min，d1；每3周重复1次，直至病情进展。

患者每2个周期进行疗效评价，直至病情进展或不可耐受。全部病例均进行随访，并详细记录随访结果。

1.3 观察指标

1.3..11疗效判定 疗效标准参考RESIST实体瘤客观疗效评价标准。完全缓解：所有靶病灶消失；部分缓解：同基线水平相比，靶病灶肿瘤的最大径之和缩小30%以上；疾病进展：靶病灶的最大径之和增加20%以上或出现新病灶；疾病稳定：靶病灶缩小未达PR或增加未至PD。ORR=CR+PR，CBR=CR+PR+SD。PFS为自治疗开始到首次出现疾病进展或死亡的时间。

表1 患者的一般资料

1.3..22不良反应 依据美国国立癌症研究所通用毒性判定标准（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）3.0版对两组患者的不良反应进行观察和分级。

1.4 随访

随访方式以门诊随访为主，随访日期截至2014年8月，无失访病例，随访率为100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析。计量资料采用均数、中位数进行统计描述；计数资料采用例数及百分比进行描述；采用Kaplan-Meier法进行生存分析。

2 结果

2.1 临床疗效

31例患者共计完成治疗周期数为99次，每位患者平均为3次。所有患者皆可评价疗效，其中发生CR者0例、发生PR者1例（3.23%），发生SD者17例（54.84%），发生PD者13例（41.94%）。ORR为3.23%，CBR为58.06%。

2.2 生存时间

截止到2014年8月，共9例患者死亡。mPFS为1.53个月（95%CI：0.921～2.139），总生存时间为1.27～7.70个月。用Kaplan-Meier法描述PFS的生存曲线（图1）。

2.3 不良反应

31例患者在治疗过程中皆出现不同程度的药物不良反应。最常见的不良反应为恶心（100%）、呕吐（100%）、白细胞减少（77.42%）和中性粒细胞减少（74.19%）；无3～4度严重不良反应发生（表2）。

以雷替曲塞为基础的方案进行二线后治疗晚期结直肠癌时，无患者因不可耐受拒绝或停止治疗，无药物相关性死亡发生。

3 讨论

目前结直肠癌发病率在我国恶性肿瘤发病中排第3位，死亡率排第5位，结直肠癌每年发病数占全部恶性肿瘤发病数的10%，死亡数占全部恶性肿瘤死亡数的8%[5-6]。目前晚期结直肠癌的一线治疗方案是以氟尿嘧啶为主的联合化疗方案，标准治疗方案为FOLFOX和FOLFIRI方案，可互为一线和二线疗法[7-8]，然而三线及三线以后治疗，目前尚未有标准的治疗方案。

注射用雷替曲塞是一种新型的抗肿瘤药物，由英国阿斯利康公司于1996年将其以商品名Tomudex上市，主要应用于不耐受或不适用于氟尿嘧啶治疗的晚期结直肠癌、胃癌患者的治疗[9]。与氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是直接的、特异性的TS抑制剂，其在体内经还原叶酸载体摄入细胞，并被叶酸聚谷氨酸合成酶转化为聚谷氨酸盐的形式贮存于细胞中，聚谷氨酸盐可通过增强TS的抑制作用延长抑制时间，从而提高抗肿瘤活性[10]。因此，雷替曲塞作为在氟尿嘧啶为主的一二线治疗失败的情况下，可考虑为将其作为替代性药物。

本研究中，经三线和四线治疗的患者占总体入组患者的90.32%，五线治疗的患者仅占9.68%。共完成治疗周期数99次，平均为3次。所有患者皆可评价疗效，其中ORR为3.23%，CBR为58.06%。mPFS为 1.53个月（95%CI：0.921～2.139）。最常见的不良反应为恶心呕吐（100%）、白细胞减少（77.42%）和中性粒细胞减少（74.19%），且无3～4度严重不良反应发生。

本次临床研究发现，对于晚期结直肠癌的二线后治疗予以雷替曲塞为基础的治疗方案，CBR可达58.06%，且不良发应小，耐受性好，可以作为一种临床治疗手段。由于本次临床观察病例数有限，且无对照试验，观察时间短，涉及的药物相对较多，所以需要大量的样本以做进一步的系统研究。

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