原发性肝癌三维适形放疗致乙型肝炎病毒再激活相关研究△

张晶晶曲颂余建荣雷风叶奕菁陆小军#

山市人民医院肿瘤放疗科，广东中山528403

西医科大学附属肿瘤医院放疗科，南宁530021

原发性肝癌为消化系统常见恶性肿瘤，与遗传、自身免疫功能、环境等多种因素相关，其中约80%以上的患者伴有HBV感染[1]。受技术限制，既往中晚期无法手术的肝癌患者很少接受放疗，但随着放疗技术的不断进步和发展，3D-CRT技术被广泛用于治疗进展期肝癌[2]。在提高肝癌治疗疗效的同时，3D-CRT技术亦导致HBV再激活、RILD等并发症，进而影响疗效和患者的预后[3-5]。本研究对56例原发性肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨3D-CRT致HBV再激活的相关影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月至2012年12月在中山市人民医院和广西医科大学附属肿瘤医院接受3DCRT治疗的56例患者为研究对象，均经中山市人民医院病理确诊为原发性肝癌，并按3D-CRT治疗后是否接受抗病毒治疗分为A组（抗病毒治疗组，32例）和B组（未接受抗病毒治疗组，24例）。两组患者在年龄、性别、ALT、门冬氨酸氨基转移酶（aspirate aminotransferase，AST）、清蛋白（albumin，ALB）、总胆红素（total bilirubin，TBiL）、Child-Pugh分级、放疗剂量方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表1。本研究获中山市人民医院和广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例遴选标准[[11]]

1.2..11纳入标准 年龄26～65岁；原发性肝癌，符合相关疾病的诊断标准[1]；无法手术治疗；HBsAg阳性；近3个月内未接受过涉及肝的放化疗；身体可以耐受放疗；肝功能Child-Pugh A级和B级。

1.2..22排除标准 发生远处转移者；近期急性感染者；预期生存时间不足3个月者；有精神疾病史者；合并其他肝炎病毒或艾滋病毒感染者；并发自身免疫性疾病者；罹患其他系统恶性肿瘤的患者；有酒精、药物滥用史者；资料不完整者；未完成随访者。

1.3 HBVDNA定量检测

所有标本在相同条件下接受检验，采用全自动荧光定量PCR检测法，试剂盒购自上海华大科技有限公司，严格按照说明书操作[1]。HBV DNA定量检测下限为 1.0×103copies/ml[1]。

1.4 治疗方法

1.4..1 1 3 D-CRTD治疗 受试者均首次接受3 DCRT。应用瓦里安直线加速器（Clinac 21EX或Clinac 23EX）和三维治疗计划系统（Eclipse treat-ment planning system，v8.6）进行3D-CRT治疗。勾画原发肿瘤及门脉癌栓为大体肿瘤体积，大体肿瘤体积外扩1.0～1.5 cm形成计划靶体积；计划靶体积边缘剂量为每次1.8～2.0 Gy，5次/周，共25～40次，总剂量为45～64 Gy，总疗程为5～8周[1]。

表1 AA、BB两组患者一般资料比较

受试者于放疗前接受每周1次的血常规检查（18～20次），并每4周监测1次肝肾功能、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）及定量检测HBV DNA（至少5次，放疗前亦检测），持续至放疗结束后3个月；治疗前后均接受护肝治疗。

1.4..22抗病毒治疗 HBV DNA定量检测值大于1.0×103copies/ml被定义为检测阳性，低于1.0×103copies/ml的为检测阴性。

HBV DNA阳性患者接受抗病毒治疗（A组）。初治者口服阿德福韦酯（10 mg/d），已开始接受抗病毒治疗者继续维持原治疗方案。HBV DNA阴性患者根据自身经济条件可选择是否接受抗病毒治疗，用药原则同前。未接受抗病毒治疗患者（B组）出现HBV再激活时接受阿德福韦酯（10 mg/d）治疗。已接受抗病毒治疗患者出现病毒再激活时按照拉米夫定（100 mg/d）—阿德福韦酯（10 mg/d）—恩替卡韦（0.5 mg/d）顺序联合或更换口服药物[1]。

1.5 观察指标

1.5..11常规观察指标 放疗结束后，受试者每月接受肝功能和HBV DNA定量检测，2～3个月后接受肝CT检查以评价放疗疗效，且所有入组对象均接受3个月以上的随访。期间统计HBV再激活率、HBV再激活危险因素、HBV再激活相关性肝炎发生情况、ALT升高情况、肝功能损伤程度、RILD发生率及转归等。

1.5..22HBV再激活定义[[11]] 放疗期间或放疗后HBV DNA定量较基线水平升高10倍以上，或HBV DNA定量由低于检测下限的基线水平升高至可检测水平。

1.5..33HBV再激活相关性肝炎[[11]]HBV再激活者出现ALT升高至正常值上限（upper limits of normal，ULN；40 U/L）3倍以上，排除原发疾病进展或肝毒性药物作用所致等原因。

1.5..44RI LD[[11]]无黄疸性的碱性磷酸酶升高，超过正常值上限2倍以上，可伴有非肿瘤性腹腔积液；或表现为ALT升高超过正常值上限或治疗前水平5倍以上。1.5..55肝功能损伤程度分级[[11]]1级：ALT水平为（0～3.0）×ULN；2级：ALT水平为（3.1～5.0）×ULN；3级：ALT水平为（5.1～20.0）×ULN；4级：ALT水平＞20.0×ULN。

1.6 统计学处理

采用SPSS 17.0软件对所有数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x¯±s）来表示，执行t检验；计数资料以率表示，执行χ2检验或Fisher确切概率法检验；等级资料执行秩和检验；以p＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 D-CRTD治疗后HBV的再激活情况

3D-CRT治疗后12周，A组患者总的HBV再激活率低于B组（9.38%vs 41.67%），差异具有统计学意义（χ2=8.0227，P=0.0046；表 2），两组总的HBV再激活率为23.21%（13/56）。

表2 2 3 D-CRTD治疗后HBV的再激活情况

2.2 HBV再激活的危险因素分析

将B组患者按HBV激活情况分层，对应的单因素分析结果显示：HBV再激活患者和HBV未激活患者在年龄、性别、治疗史、放疗剂量、肿瘤大小、ALT水平、AST水平、ALB水平、TBIL水平和AFP水平方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05），在Child-Pugh分级构成、HBV DNA定量方面的差异均具有统计学意义（均p＜0.05，表3）。

2.3 两组HBV再激活相关性肝炎、AL T AL T升高情况、肝功能损伤程度

A、B两组患者中，ALT升高2倍患者比例的差异无统计学意义（P=1.0000）；A组再激活相关性的肝炎发生率低于B组（6.25%vs 25.0%），差异有统计学意义（χ2=3.9375，P=0.0472）；两组患者肝功能损伤程度的差异无统计学意义（u=0.4444，P=0.8007，表4），两组HBV再激活相关性肝炎总的发生率为14.29%。

2.4 两组患者的RILD发生率及转归

随访3个月时，A组32例患者中有2例（6.25%）发生RILD，B组24例患者中有4例（16.67%）发生RILD，两组患者RILD发生率的差异无统计学意义（χ2=1.5556，P=0.2123），总的RILD发生率为10.71%（6/56）。

表3 B B组患者中HB V再激活风险的单因素分析

RILD患者均予保肝治疗，其中5例患者的病情获得缓解，1例患者因HBV再激活合并RILD最终死于肝衰竭。

3 讨论

传统观点认为，肝属于对放射抗拒的脏器，因其在常规放疗时存在放疗耐受剂量的限制，导致相关放疗方案无法广泛开展，所以也限制了肝癌放疗技术的应用[6]。随着放疗技术的不断发展和进步，3D-CRT已成为进展期肝癌的重要治疗方法之一[7]。3D-CRT治疗中晚期肝癌可改善患者的临床症状，提高疗效，尤其适合伴有门脉癌栓肝癌的治疗；但在优化肝癌治疗方案选择的同时，3DCRT也可出现放疗所致的不良反应[8]。为进一步明确相关不良反应的影响，本研究回顾性分析了肝癌患者中3D-CRT致HBV再激活的相关危险因素及抗病毒治疗的效果。

HBV再激活多见于血液系统恶性肿瘤，但近年来也有研究显示乳腺癌等实体瘤在放化疗后亦可出现HBV再激活。有研究[9]报道，乳腺癌化疗后HBV再激活率高达30%～40%，3D-CRT治疗后肝癌患者HBV再激活率为20%～30%。而近期肝癌方面的研究[10-12]也显示，肝癌手术治疗后HBV再激活率为10%～20%，而化疗患者的HBV再激活率达30%以上。在本研究的56例患者中，3D-CRT治疗后总的HBV再激活率为23.21%，与文献[9]报道基本一致；其中3D-CRT治疗后未接受抗病毒治疗患者的HBV再激活率为41.67%，远高于抗病毒治疗组。上述结果提示，HBV再激活也是肝癌3D-CRT治疗后的严重并发症，需引起临床医生的重视，且3D-CRT治疗后仍有必要对患者进行抗病毒治疗。

HBV再激活受多种因素影响，如原发肿瘤、治疗方案均可影响HBV的再激活率。Jung等[12]的研究显示，肝癌患者的HBV再激活与放化疗方案、肝功能指标水平、HBV DNA水平均有关。针对本研究中24例3D-CRT治疗后未接受抗病毒治疗的肝癌患者，单因素分析结果显示，Child-Pugh分级为HBV再激活的影响因素。Child-Pugh分级是肝功能储备的评价标准，Child-Pugh分级越高，表明机体肝功能储备越差；3D-CRT治疗存在进一步恶化患者肝功能的可能，因此，HBV再激活风险也相应增加。Jung等[12]发现，HBV DNA＞1.0×104copies/ml时患者的HBV再激活风险明显增加，因此，证实HBV DNA水平也是HBV再激活的独立危险因素。本研究也证实HBV DNA水平是HBV再激活的危险因素之一。HBV再激活引起的相关疾病是HBV再激活相关性肝炎，Jung等[12]报道其发生率为10%～25%。本研究得出的HBV再激活相关性肝炎总的发生率为14.29%，与Jung等[12]的报道相符。本研究结果显示，放疗后未接受抗病毒治疗患者的HBV再激活相关肝炎发生率高于接受抗病毒治疗者，进一步证实放疗后再进行抗病毒治疗的必要性。

表4 4 两组HBV再激活相关性肝炎、ALTALT升高情况及肝功能损伤程度的比较

RILD是肝癌放疗中最常见的严重并发症之一，为放疗辐射所致，其发生与组织受照面积、放疗剂量、机体肝功能有关。本研究中，RILD的发生率为10.71%，低于Jung等[12]的报道，推测与本研究组患者相关放疗参数的严控及随访时间较短有关。目前，RILD并无有效的治疗方案，临床多采用保肝对症治疗。治疗肝癌时，HBV再激活及RILD的可能机制为：①肝癌治疗方案在清除癌细胞的同时也抑制了机体的免疫水平，导致HBV大量复制；②肝癌治疗完成后，机体免疫功能逐渐恢复，但此时机体的肝功能已经受损，ALT水平升高，出现急性肝炎等肝损伤表现；③对于免疫功能受损严重或持续时间较长的患者，如果不尽早给予治疗，可致肝功能损伤的进一步加重，引起相关肝疾病甚至死亡[1]。

综上所述，3D-CRT技术是治疗（中晚期）肝癌的重要方案，HBV再激活及RILD是3D-CRT治疗肝癌时较为常见的并发症，应引起临床医生的足够重视；3D-CRT治疗后抗病毒治疗可以降低HBV再激活率及HBV再激活相关性肝炎的发生率。

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