BRCA1/2突变型乳腺癌的治疗策略△

曹路路 孙子家 管晓翔

南京大学医学院附属金陵医院南京军区南京总医院肿瘤内科，南京210002

BRCA1/2突变型乳腺癌的治疗策略△

曹路路 孙子家 管晓翔#

南京大学医学院附属金陵医院南京军区南京总医院肿瘤内科，南京210002

BRCA1/2突变型乳腺癌在遗传型乳腺癌中占较大比例，其与BRCA1/2野生型乳腺癌在病理学特性、临床特征等方面均存在差异。近年来的研究表明，BRCA1/2突变型乳腺癌对铂类、PARP抑制剂等药物高度敏感；并且对于BRCA1突变型乳腺癌，联合应用PI3K抑制剂能够增强PARP抑制剂的疗效。但紫杉类药物对BRCA1突变型乳腺癌疗效较差。而蒽环类药物单药或联合紫杉类药物方案对BRCA1/2突变型乳腺癌的疗效仍存在争议。本文综述目前BRCA1/2突变型乳腺癌治疗策略及研究进展，以为该类型乳腺癌患者的个体化治疗提供依据。

BRCA1/2；乳腺癌；化疗；靶向治疗

在遗传型乳腺癌中，BRCA1/2突变型比例约占40%，其中90%的BRCA1突变型乳腺癌表现为三阴性。与BRCA1不同的是，BRCA2突变型乳腺癌并不存在特异性的分子表型，也很难找出一种能区别BRCA2突变型乳腺癌与野生型乳腺癌的独特组织病理学特征。但是，值得注意的是，BRCA2突变型乳腺癌常常表现为雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性[1]。对于BRCA1/2突变携带者来说，其罹患乳腺癌的风险非常高。据统计，70岁以下的BRCA1、BRCA2突变女性携带者罹患乳腺癌的平均风险分别为60%～70%和45%～55%[2]。此外，有研究发现，BRCA1/2突变携带者的对侧和同侧乳腺癌复发风险也相应较高。然而，大规模研究证实，BRCA1/2突变型乳腺癌患者的总生存期与野生型乳腺癌的总生存期差异并不具有统计学意义[3]。

目前，乳腺癌的治疗手段包括手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，其具体方案的选择主要依据患者相关临床病理特征：如ER、PR、HER2状态，有无淋巴结转移，肿瘤大小等；而BRCA1/2突变型乳腺癌与野生型在治疗策略上并无差异。但是，随着人们对BRCA1/2蛋白DNA同源重组修复功能理解的不断加深，研究者逐渐认识到BRCA1/ 2突变型乳腺癌可能较野生型具有不同的生物学特性，因此需要采取更加有针对性的治疗策略。

1 细胞毒性药物

1.1 损伤DNA的药物

研究发现BRCA1/2蛋白的缺失导致细胞对DNA损伤的敏感性增加。理论上铂类所导致的DNA交联损伤最终均需要DNA的同源重组来修复，因此BRCA基因失活可导致DNA修复的失败，从而导致细胞死亡。目前该理论已得到一些临床前和临床研究的支持，很多研究已经证实BRCA1/ 2突变型乳腺癌对损伤DNA的药物尤为敏感，比如丝裂霉素C和铂类药物[4]。

Byrski等[5]对88例BRCA1突变型乳腺癌患者进行了顺铂单药或以蒽环类药物为基础的新辅助化疗，结果发现接受顺铂新辅助化疗的12例患者病理完全缓解（pathological complete response，pCR）为83%，显著高于76例接受以蒽环类药物为基础的新辅助化疗患者的pCR（17%）。Byrski等[6]又对107例BRCA1突变型乳腺癌进行了顺铂单药的新辅助化疗，结果显示患者的pCR高达61%。此外，一些其他的研究也证实了BRCA1突变型乳腺癌对顺铂的敏感性增高。Sliver等[7]对28例三阴性乳腺癌进行了顺铂单药的新辅助化疗，结果显示pCR患者比例为22%，其中2例BRCA1突变型患者均达到了pCR。这些研究为铂类药物在BRCA1突变携带者新辅助或辅助化疗中的常规应用提供了证据。

1.2 抗微管药物

微管损伤后，BRCA1蛋白能够活化有丝分裂纺锤体检查点并诱导细胞的凋亡，因此，BRCA1蛋白对于抗微管药物发挥作用至关重要，这可能也是BRCA1突变型乳腺癌对抗微管药物耐药的原因之一。然而，目前为止尚无证据表明BRCA2蛋白和紫杉醇疗效之间存在联系。Kriege等[8]发现，在ER阴性乳腺癌患者中，BRCA1突变型乳腺癌对紫杉醇敏感性较野生型更低；然而，对于ER阳性乳腺癌患者，BRCA1突变与否并不影响疗效（OR：36%vs 38%；PD：28%vs 20%；PFS均为5.7个月）；BRCA2突变型乳腺癌与野生型相比，前者OR更高（89%vs 38%，P=0.02），中位生存时间的差异不具有统计学意义。

艾日布林是一种新的非紫杉烷类的微管抑制剂，抗肿瘤机制与紫杉醇类似。通过以微管蛋白为基础的抗有丝分裂机制阻滞、破坏有丝分裂，从而导致细胞的凋亡。一项开放、随机、多中心的Ⅲ期临床试验（EMBRACE）[9]探究了艾日布林对曾接受过至少两种化疗药物（包含蒽环类和紫杉烷药物）的转移性乳腺癌的疗效，与其他常规治疗方法相比，艾日布林可显著提高总生存时间（中位OS，13.1个月vs10.6个月；P=0.041）。Twelves等[10]对两个关于艾日布林用于转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（305/EMBRACE）进行分析发现，艾日布林能够提高患者的OS（15.2个月vs 12.8个月）；亚组分析发现HER2阴性的患者OS提高最明显（HR= 0.82；P=0.002），三阴性乳腺癌（TNBC）患者在OS方面也能获益。

总之，现有的临床证据表明抗微管药物对于BRCA1突变型乳腺癌患者，尤其是ER阴性者来说效果较差。

1.3 蒽环类药物

目前，蒽环类药物（诱导DNA双链损伤）单药或联合紫杉类药物治疗BRCA1/2突变型乳腺癌的疗效是有争议的。早期绝大多数此类新辅助化疗研究均报告称此类药物对BRCA1突变型乳腺癌疗效较好（pCR，13%～53%），对BRCA2突变型疗效较差（pCR，0～4%）。Arun[11]的新辅助化疗研究结果显示，采用蒽环类药物联合紫杉类药物治疗时，BRCA1突变型患者的pCR为46%（26/57）；BRCA2突变型患者的pCR为13%（3/23），而BRCA1/2野生型的pCR为22%（53/237）。此外，Kriege等[12]发现在转移性乳腺癌患者中，予以蒽环类为基础的化疗时，BRCA2突变型与BRCA1突变型相比，生存期获得显著延长。

与上述研究结果相反，Byrski等[5]发现接受阿霉素联合多西他赛新辅助化疗的乳腺癌患者，BRCA1突变型的有效率较野生型差（pCR，7%）。Raphael等[13]报告称蒽环类药物联合紫杉醇用于BRCA2突变型采取新辅助化疗时，患者的有效率也较差。

总之，关于蒽环类药物单药或联合紫杉类药物治疗BRCA1/2突变型乳腺癌的疗效仍存在争议。

1.4 抗代谢药

目前，研究者一致认为，单药氟尿嘧啶或吉西他滨在体外对于缺乏BRCA蛋白表达的肿瘤细胞无抑制作用[14]。然而，与之相反，在另一项研究中Issaeva等[15]发现，6-硫代鸟嘌呤（6-Thioguanine，6-TG）可能是BRCA2突变细胞最有潜力的拮抗剂。在这项研究中，他们发现6-TG能够杀死对PAPP抑制剂和顺铂耐药（这种耐药可能是因为BRCA2基因功能的恢复）的BRCA2突变细胞和肿瘤，具体作用机制还需要进一步研究。

2 靶向药物

2.1 PARP抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）在DNA基本剪切修复过程中发挥着关键性的作用。如果该过程被PARP抑制剂所抑制，DNA单链损伤将可能转变为双链损伤，进而导致致死性的染色质改变。因此，在BRCA1/2突变型肿瘤治疗中，联合使用PARP抑制剂能达到“化学合成致死”的疗效。此外，体外研究表明[19]，BRCA1/2突变型肿瘤细胞内PARP的表达水平是BRCA1/2野生型肿瘤细胞的2倍；肿瘤细胞细胞质内PARP的水平可能成为预测肿瘤对PAPP抑制剂敏感性的指标。此项理论已经被几个临床前试验所证实，这也为BRCA1/2突变型乳腺癌的治疗提供了一种更有效的手段。

Tutt等[20]报道了一项使用olaparib单药治疗晚期BRCA1/2突变型乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果，服用400mg的一组，ORR为41%；服用100mg的一组，ORR为21%；其中最常见的不良反应为恶心和乏力。在一项olaparib单药治疗转移性BRCA1/2突变型卵巢癌的Ⅱ期临床试验中也观察到了相似的结果。另一项Ⅱ期临床试验证实iniparib在联合吉西他滨和卡铂治疗转移性三阴性乳腺癌时能够提高化疗的有效率。然而，随后的Ⅲ期试验结果令人失望，没能证明联合使用iniparib能够使患者生存获益[21]。最近，有研究证实iniparib并不能抑制PARP1/2，其真正的靶点仍然不清楚。因此，iniparib可能并不是真正的PARP抑制剂。

表1 BRCA1/2突变型乳腺癌化疗疗效的研究

最近几年，几种新的PARP抑制剂已经进入临床实验 [MK4827，indazole；ABT888，veliparib；CEP-9722，pyrrlocarbazole；INO-1001，isoindolinone；E7016，phthalazinone；BMN 673]，其结果会在将来逐渐公布。

2.2 PI3K靶向药

由于BRCA1突变型乳腺癌通常不表达PTEN，而PTEN的缺失能够导致PI3K/AKT信号通路的活化，从而抑制细胞的凋亡，因此治疗BRCA1突变型乳腺癌时，抑制PI3K/AKT通路可能会增强PARP抑制剂的疗效。一项体外研究[22]证实，与单独运用PARP抑制剂相比，序贯联合使用PRPP抑制剂和PI3K抑制剂更能抑制肿瘤细胞的增长。这种联合用药方案可能会成为靶向治疗BRCA1突变型乳腺癌的新策略。此外，有研究证实[23]，PTEN缺失所造成的PI3K/AKT/m TOR信号通路的活化能够导致乳腺癌对激素治疗的耐药。

2.3 抗血管生成剂

有证据表明，BRCA1除了有维持基因组稳定的功能外，其在调控血管生成上也发挥重要的作用。一项体外试验报道[24]称BRCA1能够与雌激素受体结合进而抑制VEGF的转录和分泌；另外一项研究[25]报道，BRCA1能够直接调控ANG1（一种促血管生成的因子）的表达；他们还发现，在BRCA1蛋白缺失的小鼠肿瘤中，血管更丰富、ANG1表达更多。Grillo等[26]发现BRCA1能够调控一种抗血管生成蛋白TSP-1的表达；BRCA1缺失的乳腺癌细胞系中TSP-1表达减少。这些证据可能成为BRCA1突变型乳腺癌靶向抗血管生成治疗有效性的理论支持。

3 内分泌治疗

两项研究[27-28]已经证实，无论ER是否表达，辅助使用他莫昔芬能够减少BRCA1/2突变携带者同侧乳腺癌再发的风险及对侧患乳腺癌的风险。然而，一项回顾性研究发现[29]，他莫昔芬治疗早期BRCA突变型乳腺癌和野生型乳腺癌时，BRCA突变型生存期更短，这说明BRCA突变型乳腺癌对他莫昔芬的疗效可能较差。目前，内分泌治疗仅推荐用于BRCA1/2突变型乳腺癌中ER阳性者。

4 结论

目前，乳腺癌患者在选择化疗方案时通常并不考虑BRCA1/2的突变状态。然而，越来越多的临床前和临床研究的证据表明，铂类和PARP抑制剂对于BRCA1/2突变型乳腺癌患者获益更大，而紫杉类药物疗效较差，这很可能会改变乳腺癌传统的治疗模式。未来研究仍需要进一步证实不同药物在BRCA1/2突变型乳腺癌中的敏感性及作用机制，为乳腺癌患者的个体化治疗提供进一步的依据。

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R737.9

A

10.11877/j.isn.1672-1535.2015.05.03

江苏省临床医学科技专项——重点病种的规范化诊疗研究项目（BL2014071）#

（corresponding author），e-mail：xguan@nju.edu.cn

2015-08-08）