放射性125125I I粒子支架在恶性胆道梗阻性疾病中的应用进展

姚丽红 王俊杰

北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京 100191

恶性胆道梗阻是我国临床常见的消化系统疾病，导致胆道梗阻的疾病除原发于胆道系统的胆管癌、胆囊癌和壶腹癌之外，其他肿瘤如肝癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、淋巴瘤等也容易侵犯胆管，引起恶性胆道狭窄，特别是肝门胆道狭窄是临床较难处理的问题。如果各方面条件允许，外科手术切除仍然是目前唯一可获得长期生存的根治性治疗方法，但此类患者就诊时大多数已达晚期而失去手术机会。即使是可以耐受手术切除的患者，病灶的手术切除率也仅为10%～20%[1]，5年生存率仅为10%～40%[2-4]，根治性切除术后复发率高达50%～70%[5-6]，患者终因肿瘤的局部复发或进展以及肝功能衰竭而死亡[7]。

近年来，针对恶性胆道梗阻，目前首选的姑息性治疗方法为经皮肝穿刺胆道引流术及经皮胆道支架置入术，普通支架可以短期内撑开狭窄或闭塞的管腔，在缓解梗阻性黄疸症状，提高中晚期肿瘤患者的生存质量，延长生存时间，以及为后续治疗创造时机和条件等方面有着重要意义，但其并不能从根本上阻止支架的阻塞并对肿瘤进行有效的治疗，50%以上的患者在支架置入术后再次发生胆道梗阻[8]，主要原因是肿瘤生长造成的支架

狭窄和闭塞。因此，在置入支架的同时如何积极进行抗肿瘤、控制肿瘤生长成为提高疗效的关键问题[9-11]。放射性125I粒子组织间植入对实体恶性肿瘤的治疗作用已被临床证实[12-17]，国内学者首次将放射性125I粒子与胆管支架联合应用，既能有效解除胆道梗阻症状又能对局部病灶进行有效的内照射治疗，在治疗恶性胆道梗阻性疾病方面取得了事半功倍的效果，为胆道内支架的应用开辟了新的思路，并提供了新的治疗手段。本文就放射性125I粒子胆道支架的应用现状作一综述。

1 新型放射性125I粒子胆道支架的研制

1978年有学者首先报道了经皮置入塑料支架治疗恶性阻塞性黄疸症[18]，1990年以来经皮肝穿刺胆管置放可膨胀式金属支架，成为治疗胆管狭窄的一项临床新技术[19]。结合腔内近距离照射和胆道支架的优点，设计放射性支架，有望达到对胆道闭塞和肿瘤更好的治疗效果。

目前，临床常用的可携带放射性粒子的胆道支架主要分为塑料支架和自膨式金属支架两大类。上海长海医院研发的胆胰管125I放射性塑料支架，由复合材料聚氨酯和硫酸钡构成，每个塑料支架有引流管和两端的倒钩组成，在支架的侧壁有一个直径0.7mm与引流管道平行的粒子输送通道，在粒子通道侧壁开设粒子窗，可显露置于管腔通道中的粒子，粒子窗的长宽略小于放射性粒子，安装粒子时需将支架浸入热水中，逐个将放射性粒子插入粒子输送通道并定位在相应粒子窗下。这种设计方式可确保所有粒子直接与胆管壁一面接触，让接触面得到充分的照射。初步的动物实验研究已经验证了其安全性[20-22]，回顾性的初步研究也证明了其临床疗效[23]。另有，南京东南大学附属中大医院设计的胆道内照射金属支架，为了不增加支架推送器的外径，该支架由两个可以独立分开的部分构成：一个外部可携带125I粒子的自膨式金属支架，一个内部常规自膨式金属支架。外部支架由4根聚四氟乙烯膜缝制粒子鞘（直径1mm）连接在镍钛合金支架的两端，内部常规胆道支架由镍钛记忆合金支架构成，置入时先将携带125I粒子的无支撑功能的支架植入，然后再沿着同轴导丝植入另一起支撑作用的裸金属支架。镍钛合金胆道支架具有良好的径向支撑力，可防止径向回弹，能有效解除胆道梗阻，而且在一定程度上能防止胆泥沉积[24]。动物实验和小型随机对照研究证明了其安全性和有效性[25-26]。

2 放射性125I粒子胆道支架的剂量学特性

与胆道支架联合应用的放射性粒子有125I、103Pb和192Ir等，其中以125I粒子最为常用。人工同位素125I出现于1965年，在国外已将125I封焊于钛金属壳内，制成柱状的“籽源”，直接植入到肿瘤组织局部，1986年被美国FDA批准应用于临床，为临床肿瘤治疗增添了新的技术[27]。目前使用的放射源型号为6702和6711，两者尺寸和封装相同，但是在源活性设计上有所不同。其尺寸为4.5 mm ×0.8 mm，半衰期为59.4～60.2天，在其衰变过程中释放能量为27.4 keV、31.4 keV的特征X线和35.5 keV的γ射线，有效治疗距离为17 mm。放射性125I粒子体积小，所产生的射线能量在短距离内衰减，不仅可减少对正常组织和邻近危及器官的损害，而且便于防护，不会给周围人员和环境带来放射性污染。

Chen等[9]将自膨式镍钛合金支架与125I粒子结合，将125I粒子线性排列在导管里形成一粒子条，粒子活度25.9 MBq（0.7 mCi），并根据公式：n= 梗阻部位的胆管长度（mm）/4.5+4来决定植入的粒子数目，根据其研究结果距离粒子条轴向距离0.5 cm处的累积剂量为81.6-90.7 Gy（平均剂量87.8 Gy）。郭妍等[23]利用治疗计划系统（treatment planning system,TPS）计算放射性粒子数目，所用粒子表面放射性活度为2.96×107Bq（0.8 mCi），剂量参考点（距放射源1 cm处）的计划吸收剂量和实际吸收剂量分别为（58.26±1.72）Gy（57.36～63.16 Gy)和（56.55±17.42）Gy（7.86～82.48 Gy）。在Zhu等[26]研究中，125I粒子的数量、位置、活度是利用专为125I粒子胆道支架设计的TPS根据肿瘤大小和范围进行个体化计算。其所用125I粒子的总平均活度为7.13 mCi（6～8 mCi），TPS估算参考点（距源轴心处5 mm）的剂量为40～50 Gy。戴真煜等[28]术前经放射性粒子植入TPS计算所需125I粒子数目后，将粒子呈一直线排列，连续封装入4F无菌医用塑料管内，最后推送至胆道支架旁，粒子总活度为（18.47～31.42）×107Bq。姚红响等[29]利用胆道支架联合125I粒子条治疗恶性梗阻性黄疸，对于可测量肿瘤大小者，采用TPS计算粒子数量，对于沿胆管壁生长无法测量肿瘤大小者，根据Chen等[9]采用的公式计算，粒子活度0.6～0.7 mCi，术后并没有对肿瘤周围剂量进行验证。黄兢姚等[30]以粒子条长度超过病灶所致狭窄段1～2 cm为依据确定所需的125I粒子数目，粒子活度18～22 MBq（0.5～0.6 mCi），对于局限或孤立病灶所致的胆道梗阻，粒子条4～6个月后予以拔除，对于多发梗阻和复发或进展性疾病，予以长期留置125I粒子条并适时更换。由此可见，放射性胆道支架应用中粒子的活度、数量的确定方式和125I粒子的排列方式各不相同，放射支架的照射剂量尚无统一标准，而且125I放射性粒子植入治疗管腔肿瘤时，剂量分布及其对肿瘤组织、管腔及腔外组织的作用和影响，与实体肿瘤不同，目前国内外尚未见这一方面的研究。因此，确定放射性125I粒子胆道支架的剂量学分布，规范放射性胆道的临床应用是亟待解决的问题。

3 放射性125I粒子胆道支架的生物学特性

塑料支架的组织相容性较差，容易刺激胆管炎发生，导致胆泥沉着，且塑料支架管径较小，因此置入后容易梗阻，致使患者黄疸复发，需要及时更换支架[31]。相比于塑料支架，镍钛记忆合金支架具有良好的自扩展性、生物相容性、耐腐蚀性、超弹性及无细胞毒性，其与细菌的接触面积小，并可被胆道上皮黏膜覆盖，在预防细菌滋生，保持支架较久通畅方面有优势。有研究表明普通塑料或金属支架的选择取决于患者的预期寿命[32]，但尚无研究报道放射性塑料支架与金属支架的开通期孰长孰短。

当普通支架联合放射性125I粒子应用时，放射性125I粒子的生物学效应决定了放射性支架在治疗恶性梗阻性病变中的生物学优势：①125I粒子持续低剂量率照射抑制了肿瘤细胞的生长，可改变肿瘤的免疫表型而减少肿瘤转移的发生；②对于常规外照射不能杀伤的肿瘤干细胞，通过长时间和足够剂量的125I粒子照射，可诱导肿瘤干细胞发生凋亡，从而达到较彻底的治疗效果；③对于放疗不敏感的肿瘤细胞，持续的125I粒子低剂量率照射可增加肿瘤细胞对射线的敏感性；④125I粒子有效照射距离短，使肿瘤靶区高剂量，而周围正常组织受量低，可有效提高治疗增益比，减少了周围正常组织的损伤。

4 放射性125I 粒子胆道支架的初步临床应用

目前关于放射性125I粒子胆道支架的临床应用报道主要包括经内镜置入的125I粒子塑料支架和经皮肝穿刺置入的125I粒子镍钛合金金属支架。由表1可见，放射性胆道支架置入的手术成功率为94.74%～100%。支架置入术后阻塞性黄疸症状得到迅速缓解，肿瘤得到不同程度的控制，

患者生存期延长[9,23,26,28-30,33-34]。在两项对照研究中显示，放射性125I粒子组的支架通畅时间明显长于普通支架组（p＜0.05）[9,26]。其中一项单中心、单盲、随机对照临床研究结果表明，放射性支架组平均生存时间明显长于普通支架组（8.03个月vs.3.36个月，P=0.006），且在随访过程中，放射性支架组1例患者出现明显疼痛，余未见相关严重并发症，对照组有2例患者出现严重疼痛，1例出现吸入性肺炎，2例出现胆道出血[26]。125I粒子塑料支架容易梗阻，有报道放射性125I粒子塑料支架治疗胆囊癌侵犯胆总管的患者，支架前后更换5次，存活时间长达2.5年[35]。放射性125I粒子胆道支架的初步临床应用显示，该技术是安全、可行、有效的，对于失去手术机会的胆道恶性梗阻患者，提供了一种新的治疗途径，但是由于目前临床应用的样本量小、随访时间短，放射性支架与普通支架的疗效对比仍需要多中心、大样本、随机对照临床研究来进一步证实。

5 125I粒子胆道支架的临床应用展望

将放射性125I粒子置于特殊设计的胆道支架上，其特点在于通过支架将放射性粒子作用于病变部位，利用介入治疗和放射治疗的优势，既解决了患者的梗阻性黄疸问题，又可以发挥放射性粒子的治疗作用，从而提高治疗效果。为恶性胆道梗阻性疾病的治疗开辟了新的思路，提供了新的手段，值得临床进一步推广和实践。随着放射性胆道支架研究的完善和支架技术的日益成熟，随着放射性支架剂量学分布的明确，随着放射粒子抑制了肿瘤细胞生长的作用机制进一步阐明，放射性125I粒子支架的临床应用必将更为合理、规范、便捷、安全、有效，其在恶性胆道梗阻性疾病治疗中将会有更加广阔的应用前景。

表1 放射性1 2 5 1 2 5 I I粒子支架治疗胆管癌的初步临床应用评价

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