外周T细胞淋巴瘤非特异型的临床研究进展

邓秀文 李晔雄

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科，北京100021

外周T细胞淋巴瘤非特异型的临床研究进展

邓秀文 李晔雄#

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科，北京100021

外周T细胞淋巴瘤非特异型（peripheral T-cell lymphoma，not otherw ise specified，PTCL-NOS）是一组临床表现及生物学行为有明显异质性的成熟T细胞淋巴瘤。其诊断需结合病理学、遗传学表现及临床特征，并排除其他特异型外周T细胞淋巴瘤亚型。PTCL-NOS缺乏明显的临床病理特征，病程呈高度侵袭性，预后差，5年生存率仅为20%～40%。由于发病率低，目前尚无标准的治疗方案，常规化疗疗效不佳。日益发展的分子遗传学技术在PTCL-NOS的诊断、治疗及预后判断上表现出巨大的潜力。

外周T细胞淋巴瘤非特异型；治疗；预后；ALK阴性间变大细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞或NK/T细胞的临床异质性疾病，占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的5%～20%[1]。根据WHO 2008分类标准，PTCL包括结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，EN-NKTCL）、ALK+间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）、ALK-间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）及 PTCLNOS等。其中PTCL-NOS是指排除其他已知的PTCL独立病种后诊断的一类疾病，是西方国家最常见的PTCL亚型[2-3]。在中国，其发病率仅次于EN-NKTCL，约占PTCL的15%[4-5]。由于PTCLNOS缺乏明显的临床病理特征，治疗效果不佳、预后差，近年来受到国内外学者的广泛关注。

1 病理学和遗传学表现

20世纪70年代，随着免疫学的发展，Lukes-Collins及Kiel分类首次以细胞来源作为区分NHL的标准，提出T细胞、B细胞的概念。1994年，国际淋巴瘤研究组提出新的“修订欧美淋巴瘤分类方案（REAL分类）”，其综合考虑了病理形态学、免疫表型、细胞来源、遗传学和临床特点，第一次明确定义了PTCL和PTCL-NOS。2008年，WHO造血和淋巴组织肿瘤分类继续提出了三种变异型，即淋巴上皮样型（Lennert淋巴瘤）、滤泡变异型和T区变异型。

1.1 病理形态

PTCL-NOS的病理形态呈多样性。主要表现为：淋巴结正常结构被破坏，肿瘤细胞位于副皮质区或弥散浸润；瘤细胞具有广泛的形态谱系，可呈多形性或单形性。多为中等大小或大细胞，细胞核形状不规则，核染色质深或呈泡状核，核仁明显，核分裂象多见。可见透明细胞或R-S样细胞。少数病例以不规则核的小淋巴细胞为主，伴高内皮小静脉增生；呈多形性炎性背景，其中可见小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、大B细胞及大量的上皮样组织细胞。另外，Lennert淋巴瘤表现为较多的上皮样组织细胞成簇分布[6]；滤泡变异型表现为瘤细胞集聚在滤泡内，似滤泡性淋巴瘤；T-区变异型的特征则是瘤细胞在淋巴结内呈滤泡周围生长[7]。

1.2 免疫表型

PTCL-NOS的免疫表型缺乏特异性。PTCLNOS可起源于外周T淋巴细胞的各个分化阶段，多为调节免疫系统的中枢记忆型CD4+细胞[8]。淋巴结内原发的免疫表型以CD4+/CD8-病例为主，有时可见CD4/CD8双阳或双阴型。瘤细胞多表达成熟的T细胞相关抗原如：CD2、CD3、CD4、CD8，以CD3最常见。其他非特异性T细胞相关抗原（如CD45RO和CD43等）也可阳性表达。多数病例存在T细胞抗原丢失的现象，常表现为CD5和CD7的表达下调。B细胞表面抗原多阴性，但偶尔也可出现CD20和（或）CD79a异常表达。另外，CD56和细胞毒性颗粒蛋白也可呈阳性。细胞增殖指数Ki-67可增高，超过80%为预后不良因素。需要注意的是，部分大细胞型PTCL-NOS可表达CD30，但很少表达CD15。需综合分析免疫学和形态学特点以鉴别ALCL和霍奇金淋巴瘤[9]。另外，除了滤泡变异型，其他PTCL-NOS均缺乏滤泡T辅助细胞免疫表型（CD10+、BCL-6+、PD1+、CXCL13+）[10-12]，这点可与AITL相鉴别。

1.3 基因异常

大多数PTCL-NOS伴有TCR基因克隆性重排，可有克隆性变化导致的复杂核型异常。尽管通过序列比较基因组杂交技术（comparative genom ic hybridization，CGH）已发现不少常见的突变核型，但因核型的结构和数量各不相同，并未确定一种普遍的染色体异常改变[13-15]。

近年，全基因谱表达分析（gene expression profiling，GEP）为更好地理解PTCL-NOS提供了帮助。PTCL-NOS可表现为相关细胞功能基因（如细胞黏附、凋亡、增殖、转录及信号转导等）的改变，这些基因产物可能提供有效的预后判断分子标志物及潜在的治疗靶点。另外，探索一些特定基因的表达有助于更好地鉴别其他PTCL亚型[16-18]。

PTCL-NOS可有EB病毒整合现象，研究报道EB病毒的阳性率可超过40%，且与预后不良密切相关[3,9,19]。

2 临床表现

PTCL-NOS的临床特征存在明显的地域差异。欧美国家报道的发病中位年龄为60～70岁，而我国的发病患者较年轻，多为40～55岁。中西方均为男性发病多见，男女发病比例为2∶1。表1总结了8个PTCL-NOS大样本回顾性研究的临床特点。

PTCL-NOS具有高度侵袭性，病程进展迅速。起病时通常以淋巴结增大为首发症状，结外部位或器官受累常见，可高达70%。诊断时Ⅰ～Ⅱ期少见，60%～80%为Ⅲ～Ⅳ期。累及淋巴结时，局部表现为淋巴结进行性增大。胸、腹腔深部的增大淋巴结可压迫邻进器官引起相应症状。结外受累部位多见于脾、韦氏环、皮肤、骨髓、肺和肝，其他部位可见于胃肠道、鼻腔、软组织、骨等[20]。

目前研究报道的骨髓受累及＞1个部位受累的概率均为20%～30%。临床表现视侵犯的不同部位而定，如肝脾浸润可表现为肝脾增大；累及鼻咽、口咽时，可表现为鼻塞、流涕、咽痛等；累及皮肤时，多表现为中心溃疡型皮肤结节[21]。约50%的患者伴有B组症状，偶可伴有嗜酸性粒细胞增多症、皮肤瘙痒和嗜血细胞综合征等表现[22]。诊断时，30%～50%的患者属于预后不良的中高危组。

实验室检查主要表现为乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β-微球蛋白及血沉升高。各研究报道的LDH升高比例相似，为40%～65%。

3 治疗

表1 8项大样本（≥100例）PTCL-NOS临床特点的回顾性研究

PTCL-NOS并无标准的治疗方案。2015年美国癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议患者应首选参与临床试验。若无合适的临床试验，则建议进行多药联合化疗6个周期，加或不加受累区域局部放疗。达完全缓解（complete response，CR）的患者可选择造血干细胞移植（stem cell transplantation，SCT）。可选择的多药化疗方案包括CHOEP、CHOP-14、CHOP-21、剂量调整的EPOCH等。

3.1 化疗方案的选择

传统的含蒽环类化疗方案为目前PTCL-NOS最常用的一线化疗方案。研究报道的CHOP或CHOP样方案治疗获得CR者约为50%，但由于复发转移率高，患者的5年无进展生存（progressive free survival，PFS）率仅为20%～30%[3]。治疗效果不理想促使研究者希望从改良或探索新的治疗方案上来改善PTCL-NOS的预后。

德国NHL研究组的大型队列研究报道了CHOP或CHOEP方案治疗PTCL的结果。数据显示，对于＜60岁的PTCL患者，CHOEP组和CHOP组的3年无事件生存（event free survival，EFS）率分别为75%和51%（P=0.01）；而对于老年患者，由于CHOEP组具有较高的不良反应率，联合依托泊苷的方案并未显示出预后优势；对于IPI评价为高危的患者，由于预后极差，无论是CHOP或CHOEP治疗获益均很小。因此，CHOEP方案或许是相对年轻的非高危PTCL患者可选的治疗方案[29]。北欧淋巴瘤组织的一项Ⅱ期临床研究采用CHOEP作为一线方案治疗PTCL患者，有效的患者继续接受自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT），尽管有72%为IPI中高危患者，但CHOEP治疗后的总有效率（overall response rate，ORR）仍达82%，获得CR者也高达51%[30]。基于以上数据，有研究者认为，在可耐受的前提下，CHOEP是一种可选择的方案。

MD安德森癌症中心比较了CHOP和强化方案（包括Hyper-CVAD、Hyper-CHOP和三联替代方案）治疗PTCL的疗效。研究回顾性分析了135例PTCL患者（包括PTCL-NOS 50例，ALCL 40例，AITL 14例），经CHOP或强化方案治疗后，两组患者的3年OS率分别为62%和56%（P＞0.05）。考虑到预后相对较好的ALCL患者多采用CHOP方案，排除ALCL患者后进一步分析显示两组患者的预后相似，3年OS率分别是43%和49%。因此，采用比CHOP方案强度更高的加强化疗方案并不能明显改善PTCL患者的疗效[31]。

尽管含蒽环类药物的联合方案对大部分的PTCL-NOS患者有效，但仅有小部分患者能获得持续缓解。考虑到PTCL患者可能对蒽环类耐药，含吉西他滨的化疗方案逐渐被用于PTCL-NOS的治疗。研究显示，吉西他滨联合顺铂治疗PTCL（大多为非初治患者）的有效率可达73%[32]，而单药治疗复发难治性PTCL，有效率也高达55%[33]。一项意大利的Ⅱ期研究显示，GIFOX方案（吉西他滨、异环磷酰胺、奥沙利铂）治疗172例PTCL患者（除外ALCL），ORR为82%，CR率为65%。主要不良反应是血液学毒性，4级血小板减少和贫血的发生率分别为13%和23%[34]。以上研究提示吉西他滨为基础的化疗方案对PTCL患者有效，但仍需要进一步与CHOP方案对比研究。

3.2 放疗在PTCL-NOS中的价值

放疗在临床上多用于PTCL-NOS早期患者化疗后的巩固治疗或化疗后失败的挽救治疗。由于PTCL-NOS发病率低且进展期多见，放疗在PTCLNOS中的作用研究尚少。

Svoboda等[35]报道了SEER数据库1981至2010年诊断的307例头颈部非皮肤原发性PTCL患者（74%为PTCL-NOS，22%为ALCL），早期患者约占77%。结果显示，局部放疗明显改善了Ⅰ期（63%∶53%，P=0.036）和Ⅱ期（61%∶36%，P=0.034）患者的5年OS率。预后分析显示放疗为OS率的独立影响因素（HR：0.60，P=0.011）。Petrich等[36]对SEER数据库2000至2010年诊断的8802例PTCL患者（38%为PTCL-NOS）进行预后分析，结果也提示放疗为患者OS率的独立预后因素，且该研究的亚组分析显示早期和进展期患者均有生存获益。

两项回顾性研究比较了单纯化疗和放化疗联合治疗PTCL-NOS的结果。国际外周T细胞淋巴瘤项目组报道了340例PTCL-NOS患者，亚组分析显示一线放化疗联合方案（n=25）较单纯化疗（n= 16）可以明显改善Ⅰ期患者的OS率（P=0.016）[3]。中国医学科学院肿瘤医院分析了1998至2010年诊断的34例早期PTCL-NOS患者，结果显示两组患者的临床特征相似，放化疗联合组（n=21）较单纯化疗组（n=13）明显改善了患者的3年PFS率（33%∶15%，P=0.042）及OS率（50%∶23%，P= 0.035）[37]。上述研究提示，联合放疗可以为早期PTCL-NOS患者带来生存获益，有必要扩大样本量及进行前瞻性研究对比分析。

3.3 SCT在PTCL-NOS中的价值

SCT是PTCL研究的热点领域，由于病例数的限制，针对PTCL-NOS的研究较少。近年来，几项前瞻性非随机研究报道了SCT作为巩固治疗对PTCL的作用[30,38-39]。德国于2009年进行了首个前瞻性多中心研究，83例PTCL患者（39%为PTCLNOS）接受4～6个周期CHOP治疗后，55例（持续获得CR或部分缓解且愿意入组的患者）继续予以高剂量化疗联合ASCT。结果显示化疗后再接受ASCT的患者的CR率提高了约14%；3年OS率为48%，而成功完成了移植的55例患者3年OS率高达71%，明显优于未接受ASCT的患者（11%）[39]。随后，北欧研究组进行了目前规模最大的一项前瞻性研究，共纳入160例初治PTCL患者（除外ALKALCL），其中81%为Ⅲ、Ⅳ期，患者的初始治疗为接受6个周期剂量密集的CHOEP，115例符合条件的患者继续接受HDT/ASCT。结果显示，移植后3个月内持续CR率为78%；总体5年OS率和PFS率分别为51%和44%，其中完成SCT患者的5年OS率高达61%；大部分患者能耐受SCT，总体治疗相关死亡率为4%。亚组分析显示，ALK-ALCL患者的预后优于非ALCL患者，其中PTCLNOS患者（n=62）的5年OS率和PFS率分别为47%和38%。ASCT为符合条件的PTCL患者合理的治疗方法[30]。ASCT在PTCL的治疗中取得了一定的疗效，但由于存在病例选择上的偏倚，ASCT确切的治疗价值仍有待随机对照研究验证。

3.4 新药的探索

鉴于PTCL-NOS的治疗疗效差，越来越多的新药开始应用于PTCL-NOS的治疗中。主要有阿伦单抗（alem tuzumab）、地尼白细胞介素（denileukin diftitox）、普拉曲沙（pralatrexate）、罗米地辛（romidepsin）、brentuximab vedotin（SGN-35）等。

研究显示，CD52在PTCL中广泛表达，在PTCL-NOS中的阳性率可达90%以上[39-40]。因此，靶向CD52的单克隆抗体——阿伦单抗逐渐用于PTCL的治疗。最大的一项Ⅱ期临床研究显示其对PTCL患者疗效确切，获CR者可达71%[41]。基于阿伦单抗前期取得的理想疗效，北欧淋巴瘤组和德国淋巴瘤组于2008年启动了两项Ⅲ期临床研究，比较阿伦单抗联合CHOP-14与CHOP-14单独作为一线治疗的疗效，结果有待公布。

地尼白细胞介素为白细胞介素-2——白喉毒素融合蛋白，能靶向作用于表达白介素-2受体的细胞。Ⅱ期研究显示，其单药治疗27例复发难治T细胞NHL患者，可获得48%的有效率[42]。而与CHOP方案联合治疗47例初治侵袭性PTCL患者，OR率可达68%，其中57%获得CR。2年OS率达60%[43]。

普拉曲沙为一种新型的叶酸拮抗剂，研究报道其治疗复发或难治性PTCL患者的有效率为29%[44]。美国食品与药品监督管理局已于2009年批准其为治疗复发或难治性PTCL的单用药物。

其他药物如罗米地辛、SGN-35等也在复发或难治性PTCL-NOS患者中显示出良好的疗效[45-46]，目前正在开展PTCL一线治疗的临床研究。

4 预后

PTCL-NOS治疗效果不佳，预后差，5年生存率为20%～40%（表1）。其预后与多种因素相关，主要包括临床分期、LDH、PS评分、结外器官受累情况、Ki-67、初始治疗疗效等。另外，年龄、B症状、大肿块、β-微球蛋白、EBV病毒整合、血小板计数、细胞毒性分子表达等其他临床病理因素也可能与预后有关[3,20]。随着分子生物学技术的发展，越来越多的分子或基因标志物如核转录因子（NF）–κB、T细胞转录因子结合蛋白3（GATA-3）等也被证实与PTCL-NOS的预后密切相关[47-48]。

目前在PTCL-NOS中运用较广泛的主要有4种预后模型：①IPI评分；②外周T非特异型预后指数（prognostic index for PTCL-NOS，PIT）；③修订的PIT（mPIT）；④国际外周T细胞淋巴瘤项目评分（IPTCLP）。

IPI预后模型是1993年Shipp在研究2031例侵袭性NHL患者的基础上建立的，多年的临床应用显示该模型对判断大多数NHL，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的预后有非常重要的指导意义。不少研究显示，高IPI评分与PTCL-NOS的不良预后明显相关，IPI低危组（0～1分）和高危组（4～5分）的5年OS率分别为50%和11%[3]。但是考虑到PTCL具有不同于DLBCL的临床病理表现和生物学行为，IPI模型能否在PTCL-NOS中显示出同样的预测作用，尚存在一定的争议[9,20]。

2004年，意大利一项多中心回顾性研究认为骨髓受侵为PTCL-NOS的重要预后因素，并在此基础上提出了PTCL-NOS的新预后指数——PIT[20]。其根据4个危险因素（年龄＞60岁、血清LDH增高、PS评分高、骨髓受侵）将患者分为四组，低危到高危组的5年OS率分别为62%、53%、33%和18%。作者认为该模型预后预测价值优于IPI模型，应该在临床上推广应用。2006年，Went等[9]继续将病理因素纳入预后模型，对PIT进行了修订（骨髓受侵更改为Ki-67≥80%），并命名为mPIT模型。后续的一些研究对IPI、PIT及mPIT的预测价值进行了评价，却并未得出一致的结论[3,26,49]。

2005年，国际外周T细胞淋巴瘤项目组提出了适用于PTCL-NOS和AITL的IPTCLP模型，该模型仅包括年龄、PS评分和血小板计数3个因素[50]。有学者对IPI、PIT、mPIT、IPTCLP四种模型进行了对比分析，发现IPTCLP在PTCL的生存预测方面优于其他模型[51]。然而，一项基于美国SEER数据库的研究分析了8802例PTCL患者，却未能得出相似的结论。该研究的学者发现与其他人种相比，黑人的预后更差，应该将种族纳入到新的PTCL预后模型，以指导未来的临床研究[36]。

5 PTCL-NOS与ALK-ALCL的关系

由于PTCL-NOS缺乏特征性的免疫表型及基因表达，其与ALK-ALCL在鉴别诊断上存在一定困难。部分研究显示两种疾病有相似的临床表现和预后。因此，不少研究者提出ALK-ALCL可能是PTCL-NOS的变异型或亚型[52-54]。

近年来随着基因技术的发展，逐渐发现ALKALCL和PTCL-NOS具有不同的基因表达。Piva等[16]对两种疾病基因表达序列进行对比发现，由30个基因组成的基因簇能够很好地鉴别ALKALCL与PTCL-NOS。Agnelli等[55]进行的一项转录谱荟萃分析共纳入了309例PTCL患者，该学者采用定量逆转录-多聚酶链反应法，发现由TNFRSF8、BATF3及TMOD1构成的3基因模型能有效地鉴别ALK-ALCL与PTCL-NOS，准确率可高达97%。Piccaluga等[17]开展的有关诊断准确性的Ⅲ期研究发现，基于GEP的分子标志不仅能够准确地鉴别ALK-ALCL和PTCL-NOS（包括形态学上不确定的CD30阳性PTCL-NOS），还能优化PTCL的预后分层。

一些研究比较了ALK-ALCL和PTCL-NOS的临床特点。ten Berge等[52]分析了44例ALK-ALCL及45例PTCL-NOS患者，结果显示两组患者的5年OS率及PFS率均差异无统计学意义（OS：P= 0.2；PFS：P=0.7）。德国NHL研究组对比分析了113例ALK-ALCL及70例PTCL-NOS患者，也得到了类似的结果，ALK-ALCL的3年EFS率及OS率分别为46%和62%，PTCL-NOS的3年EFS率及OS率分别为41%和54%（OS：P=0.768；EFS：P= 0.720）[29]。2008年国际外周T细胞淋巴瘤协作组的大宗病例报道却未得出一样的结论。该研究包括159例ALK-ALCL及331例PTCL-NOS患者，结果表明虽然ALK-ALCL患者PS评分较差且B症状更为常见，但ALK-ALCL的OS和无失败生存（failure-free survival，FFS）均明显优于 PTCLNOS，ALK-ALCL的5年OS率和FFS率分别为49%和36%（P=0.012），PTCL-NOS为32%和20%（P=0.032）[56]。

6 小结

PTCL-NOS是一类具有高度侵袭性的成熟T细胞淋巴瘤，传统治疗疗效不佳，预后差。新的治疗方案或药物尽管已取得了一定的成效，但结果仍不容乐观。日益发展的分子遗传学技术已经在一些恶性淋巴瘤的诊断、治疗及预后判断中起了重要的作用。越来越多和PTCL-NOS相关分子标记或基因标记的发现必将为学者们提高诊断准确率、建立更有效的预后分层模型及选择更为有效合理的治疗方案提供极大的帮助。

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R733.4

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.08

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2015-03-24）