噻唑烷二酮类药物抗肿瘤机制研究进展△

欧阳靖霖 综述 张琍 审校

南华大学附属第二医院消化内科，湖南 衡阳421001

噻唑烷二酮类药物抗肿瘤机制研究进展△

欧阳靖霖 综述 张琍#审校

南华大学附属第二医院消化内科，湖南 衡阳421001

噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZD）是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）激动剂，它能增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，维持糖代谢和脂代谢的平衡，目前已被广泛用于2型糖尿病的治疗。近年来，大量研究表明TZD亦能通过多种途径干预肿瘤发展的不同阶段，进而发挥潜在的抗肿瘤效应，其中涉及的主要机制包括阻止细胞增长、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭转移、限制能量供应等。

噻唑烷二酮；抗肿瘤；过氧化物酶体增殖物激活受体γ

噻唑烷二酮类药物（TZD）以罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮和环格列酮等为主要代表，是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）激动剂。TZD能够诱导脂肪细胞内胰岛素敏感基因的转录激活，从糖代谢，脂肪酸分解和甘油三酯储存等多个方面调节脂肪组织的功能，进而改善胰岛素的敏感性[1]。作为一个重要的转录因子，PPARγ不仅在脂肪组织、肝脏和骨骼肌等组织内表达，而且还存在于许多肿瘤细胞中[2-3]。有研究发现糖尿病患者在使用TZD后结直肠癌、乳腺癌、肺癌发病率明显降低[4-5]。另外，近期有研究表明，使用TZD的糖尿病患者，患癌症（乳腺癌、脑癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、前列腺癌、胃癌和子宫癌）的风险降低，且两者呈剂量依赖性关系[6]。这些表明TZD具有潜在的抗肿瘤作用。本文旨在从阻止细胞增长、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭转移和限制能量供应等方面对TZD的抗肿瘤机制展开综述。

1 阻止细胞增长

TZD可以使肿瘤细胞周期停滞在G1期[7]。上调细胞周期抑制因子的表达以及下调细胞周期促进因子的表达是TZD抑制肿瘤细胞周期的两个主要机制。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p27Kip1在TZD阻止肿瘤细胞增长的过程中发挥了关键作用。TZD已被证实可以提高p27Kip1的表达水平，当人胰腺癌细胞被转染了p27Kip1反义寡聚核苷酸后，曲格列酮的抗细胞增殖能力则明显受到抑制[8]。此外，TZD能阻止胃癌和肝细胞癌的细胞增长，且这种效应伴有p27Kip1的积聚[9]，这表明p27Kip1水平的上调在TZD阻止诸多肿瘤细胞增长的过程中普遍存在。但是，TZD并不能改变p27Kip1的mRNA水平[10]，提示TZD可能只是在翻译后水平引起了p27Kip1表达的变化。

p27Kip1蛋白的降解过程主要受两方面因素的影响，即蛋白酶体的活化和S期激酶相关蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2，Skp2）的作用。TZD可以发挥类乳胞素（一种蛋白酶体抑制剂）作用，减弱蛋白酶体活性，进而提高p27Kip1的蛋白水平的表达。另外，Skp2是p27Kip1泛素化过程中的一个关键酶，有研究发现，TZD亦可抑制人胃癌细胞和肝细胞癌细胞中Skp2的活性[9]。这些研究结果表明，TZD能抑制Skp2对p27Kip1的泛素化作用，削弱蛋白酶体对p27Kip1的降解活性，进而导致p27Kip1大量积聚，最终达到阻止肿瘤细胞增长的效应。除此之外，p21WAF1/Cip1的上调以及细胞周期蛋白D1、B1、E和细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclin dependent kinase 2，CDK2）、CDK4的下调同样在TZD阻止肿瘤细胞增长的过程中发挥了重要作用[11]。

丝裂原活化蛋白激酶（m itogen-activated protein kinase，MAPK）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-term inal kinase，JNK）和p38 MARK亦被发现与TZD导致的人胰腺癌细胞增长受限存在关联[12]。其中，曲格列酮可以呈剂量和时间依赖型抑制ERK1/2的磷酸化。值得注意的是，作为ERK磷酸化的一个上游调节分子，重组人丝裂原活化激酶（m itogen-activated protein kinase kinase，MEK）1/2的蛋白水平亦可被曲格列酮下调。用MEK抑制剂PD98059或U0126处理人胰腺癌细胞可导致ERK1/2磷酸化和细胞增长明显受阻。此外，MEK抑制剂亦可增加p27Kip1的表达，表明TZD可能通过抑制MEK1/2—ERK1/2信号通路，增加人胰腺癌细胞内p27Kip1蛋白的积聚，进而发挥抗细胞增长效应。需指出的是，MEK1/2—ERK1/2信号通路的抑制可能也是TZD抗肿瘤侵袭的潜在机制之一。

2 诱导细胞凋亡

诱导细胞凋亡是TZD发挥抗肿瘤作用的基本分子机制之一。TZD一般是通过刺激PPARγ与配体结合并活化，再与类视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体，然后与过氧化物酶体增殖物反应元件（peroxisome proliferator response elements，PPRE）结合，从而调节靶基因转录。TZD介导的细胞凋亡不仅与p53、PTEN和bax等促凋亡因子的表达上调有关，还与Bcl-xL/ Bcl-2和生存素（survivin）等抗凋亡因子的表达下调存在密切联系。TZD可通过内源性或外源性途径启动肿瘤细胞的凋亡[13-14]。

已有研究证实，TZD可以介导人胃癌细胞株MKN-28、MKN-45和MKN-74的凋亡，但不能介导KATO-Ⅲ的凋亡，造成这种差异的原因可能与p53有关[15]。众所周知，p53是一种抑癌基因，其参与了多种肿瘤细胞的凋亡。有研究显示，p53在KATO-Ⅲ中表达缺失，而在MKN-28、MKN-45和MKN-74中则呈过表达或正常表达，表明p53可能在TZD介导的胃癌细胞凋亡过程中起重要调控作用。在p53显性抑制基因突变细胞中，曲格列酮的促细胞凋亡效应明显受限，这进一步证实了p53在TZD介导的细胞凋亡过程中的重要作用。此外，TZD还能激发bax和PTEN的促细胞凋亡效应[16]，抑制Bcl-xL和Bcl-2的抗细胞凋亡效应[17]，最终引起肿瘤细胞的凋亡。生存素是哺乳动物细胞凋亡抑制基因家族中新成员。生存素高表达可加速癌症进展，并导致相关患者的生存率下降。已有研究报道，TZD可以通过抑制肿瘤细胞内生存素的表达来诱导肿瘤细胞凋亡，进而延缓肿瘤的发生发展[18]。

一般情况下，TZD介导的肿瘤细胞凋亡依赖于PPARγ的活化，当PPARγ的活性被BADGE（一种合成的PPARγ拮抗剂）抑制后，TZD的促肿瘤细胞凋亡作用则明显受阻。然而在某些特定的情况下，TZD亦可通过非PPARγ依赖性途径介导肿瘤细胞的凋亡。例如，曲格列酮能通过诱导人前列腺癌细胞PC-3和LNCaP内细胞色素C的释放和DNA碎片的产生启动线粒体DNA损伤，进而引起癌细胞的凋亡[19]。近期有研究发现，PPARγ可调控连环蛋白家族中的主要成员β-链蛋白（βcatenin），它既是Wnt信号转导通路中的一个重要组成部分，同时又是重要的细胞黏附分子和细胞骨架成分，其在肿瘤发生中具有重要作用。罗格列酮GW 9662，其通过依赖于PPARγ配体介导的活性诱导细胞凋亡，并阻滞细胞周期，从而抑制Raji细胞（人淋巴瘤细胞株）的生长[20]。此外，研究发现曲格列酮，不仅参与转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的Akt和糖原合酶激酶（GSK）-3β，还能抑制β-链蛋白核转录、Smad2和Smad3蛋白磷酸化和EMT相关转录因子SNAI1上调。这些结果表明曲格列酮对TGF-β1诱导EMT是通过非PPARγ依赖性途径即可能是抑制β-链蛋白依赖性信号的下游TGF-β1，这表明在EMT中TGF-β和Wnt—β-链蛋白信号通路之间存在相互作用[21-22]。

3 抑制血管形成

血管形成在肿瘤细胞增殖和转移过程中发挥着关键作用。有趣的是，PPARγ在正常内皮细胞和肿瘤内皮细胞内均有表达，且影响新生血管的形成。近期有研究发现，PPARγ激动剂（如TZD）能下调血管内皮生长因子、白介素-8、血管生成素-1和环氧化酶-2等促血管生成因子的表达，诱导血管内皮细胞的凋亡，进而抑制肿瘤新生血管的形成[23]。

4 抑制细胞侵袭转移

越来越多的证据表明TZD可以抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，且其中涉及的具体分子机制也逐步为人所知。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）和纤溶酶原激活物抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是肿瘤细胞侵袭转移过程中的两个关键参与因素[24-25]。有研究证实，TZD能够通过调控纤溶酶原激活系统来抑制胰腺癌细胞的侵袭转移[26]。亦有研究发现，TZD能够通过调节MMP-2和PAI-1的表达来减弱胰腺癌细胞的侵袭能力[27]。此外，Liu等[28]发现TZD抑制肿瘤细胞侵袭的过程涉及MMP-9和MMP-2表达水平的下调。这些报道都在一定程度上说明了纤溶酶原激活系统、MMP与TZD抑制肿瘤细胞侵袭密切相关。

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）已被证实参与了肿瘤的发生发展[29]，E-钙黏蛋白（E-cadherin）等细胞黏附分子表达的减少是EMT的主要特征之一。近期有研究发现，TZD可通过上调E-钙黏蛋白的表达来削弱人胰腺癌细胞的侵袭活力[30]。此外，在一些肿瘤的发病过程中亦存在紧密连接蛋白（claudins）的异常表达。紧密连接蛋白的异常表达不仅可导致内皮细胞、上皮细胞的结构破坏和功能受损，且能引起细胞膜紧密连接的破坏，进而使癌细胞凝聚力下降、分化变差及侵袭力增强[31]。有研究发现，TZD可通过增加紧密连接蛋白-4的表达来抑制人胰腺癌细胞的侵袭和转移能力，且运用MEK抑制剂U0126亦能上调E-钙黏蛋白和紧密连接蛋白-4的mRNA及蛋白表达水平，阻碍肿瘤细胞的侵袭[30]。由于TZD已被证实可以下调MEK-ERK信号通路的表达[31]，故TZD极有可能是通过抑制MEK-ERK信号通路的活性来上调E-钙黏蛋白和紧密连接蛋白-4的表达水平，进而使肿瘤细胞的侵袭活力减弱。

LIM结构域蛋白激酶1（LIM domain kinase 1，LIMK1）是一种位于细胞质中的丝氨酸-苏氨酸激酶，它能通过调节肌动蛋白聚集使细胞骨架重组，在肿瘤细胞的侵袭迁移过程中扮演着重要角色。LIMK1在多种肿瘤细胞中存在高表达，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、恶性胶质瘤及纤维肉瘤等，且当LIMK1被抑制后，这些肿瘤细胞的侵袭性明显减弱。此外，丝切蛋白（cofilins）家族是另一调节肌动蛋白细胞骨架的关键因子，其活性亦可影响肿瘤细胞的侵袭能力和恶化程度。其中，丝切蛋白-1是目前唯一已知的LIMK1下游效应分子，它能在LIMK1的作用下发生磷酸化激活。活化的丝切蛋白-1不仅与细胞分裂有关，还参与肿瘤细胞的侵袭转移过程，抑制丝切蛋白-1的活性可以减少肿瘤细胞的运动和迁移，而丝切蛋白-1过表达的肿瘤细胞则运动迁移能力明显增强[32-33]。当LIMK1和丝切蛋白的表达均被siRNA沉默后，肿瘤细胞的迁移能力亦明显受限[34]。此外，本课题组前期研究发现，使用罗格列酮作用于人胃癌细胞SGC7901和SGC7901/VCR后，两种细胞的侵袭迁移能力均受到了一定程度的抑制，且这一效应伴有LIMK1和丝切蛋白-1表达水平的下降[35]。因此，推断罗格列酮极有可能是通过下调LIMK1表达来抑制丝切蛋白-1的激活，进而起到抗肿瘤细胞侵袭迁移的作用。

5 限制能量供应

肿瘤细胞能量代谢的改变通常被认为是肿瘤发生发展的一个重要标志。在肿瘤细胞中，糖酵解的速率要远远高于正常细胞，且糖酵解生成的乳酸可以在核酸、蛋白和脂肪酸的合成过程中发挥媒介作用，而恰好这些物质是肿瘤细胞实现迅速增殖所需要的[36]。因而，当糖酵解过程受阻时，肿瘤细胞的能量供应也会相应地受到限制。实际上，TZD的抗肿瘤效应在一定程度上是通过限制肿瘤细胞能量供应实现的[37]。

有研究发现，曲格列酮和环格列酮在相对高剂量时能模拟“葡萄糖饥饿”并启动细胞应答，导致多种体内或体外培养的癌细胞的能量缺乏[38]。此外，新研发的TZD衍生物如STG28、OSU-CG5、OSU-CG12、OSU-53亦能在不同肿瘤细胞中触发与能量缺乏有关的细胞应答。这种能量匮乏引起的细胞应答具体表现为糖分解速率的降低、沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，Sirt1）的表达、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活和内质网（endoplasm ic reticulum，ER）应激的产生[33]。其中，Sirt1具有脱乙酰作用，并能通过激活泛素E3的关键组分β-转导重复相容蛋白（βtransducin repeat-containing protein，β-TrCP）来调控能量缺乏诱导的细胞凋亡。且被激活的β-TrCP可以促进转录因子β-链蛋白、Cyclin D1和Sp1的蛋白酶水解，进而导致相关靶基因的转录受限。此外，TZD亦可促进AMPK的激活，作为细胞内的一个重要能量传感器，AMPK被激活后能通过抑制雷帕霉素靶蛋白复合体1和活化自噬启动激酶1来诱导细胞的自我吞噬[39-40]。同样，TZD介导的ER应激亦在细胞的自我吞噬和凋亡过程中发挥了关键作用[41]。

6 小结与展望

综上所述，阻止细胞增长、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭迁移和限制能量供应是TZD抗肿瘤作用的重要分子机制，但其中是否还存在其他的作用机制目前尚无定论。目前，TZD已被广泛用于2型糖尿病等与胰岛素抵抗密切相关的代谢性疾病的治疗，然而关于TZD抗肿瘤治疗的临床病案则暂无报道。但是，随着研究的不断深入，未来必将更全面、更精确地了解TZD的抗肿瘤机制，最终为肿瘤的临床诊断、治疗和预防带来新的策略。

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R730.53

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.09

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2015-04-06）