136例原发性卵巢透明细胞癌临床病理特征及预后分析△

吕讷男 韩超 孙雪松 宋芳 徐小红 闫震 孔为民

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

136例原发性卵巢透明细胞癌临床病理特征及预后分析△

吕讷男 韩超 孙雪松 宋芳 徐小红 闫震 孔为民#

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

目的 探讨卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell adenocarcinoma，OCCA）的临床病理特征和预后，以提高对该病的诊断、治疗与预后。方法 收集136例OCCA患者的临床资料，分析患者的临床病理特征与预后的关系。采用Cox比例风险回归模型分析影响患者预后的因素。结果 136例OCCA患者的总体5年生存率为40.8%，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为70.7%、66.4%、15.9%、0。国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）术后病理分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者分别为47.1%（64/136）、11.8%（16/136）、33.8%（46/136）、7.4%（10/136）。并发子宫内膜异位症38例（38/136，27.9%）。复发率41.9%（40/136）。单因素分析结果显示FIGO分期、是否并发子宫内膜异位症、淋巴结转移、残存肿瘤大小、足够的化疗疗程、无进展生存时间（progression free survival，PFS）是影响患者预后的因素（P＜0.05），而患者的发病年龄、腹腔积液/腹腔冲洗液细胞学结果、盆腔肿物大小和不同的化疗方案与预后无关（P＞0.05）。多因素分析结果显示PFS是OCCA患者预后的独立影响因素（P＜0.05）。结论 满意的肿瘤细胞减灭术加上术后规范的辅助化疗可能改善OCCA患者的预后。

卵巢肿瘤；腺癌；透明细胞癌

Oncol Prog,2015,13(5)

OCCA占卵巢上皮性癌的5%～11%[1]。属于比较少见的卵巢上皮性癌，容易复发，对常规化疗方案不敏感，预后差，常伴有子宫内膜异位症（endometriosis，EM）。本研究拟对首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科近30年收治的136例原发性OCCA患者的临床资料进行回顾性分析，探讨OCCA的临床特点及预后影响因素。

1 资料与方法

1.1 资料收集

收集1984年6月至2014年6月首都医科大学附属北京妇产医院收治的原发性OCCA患者136例，约占本院同期收治的卵巢上皮性癌的7.3%。以全部患者作为研究对象，查阅患者的姓名、年龄、临床表现、现病史、病程记录、辅助检查、术前诊断、手术情况、术后治疗、生存状况及联系方式等，回顾性分析患者的临床资料。对于外院初治来本院补充治疗的患者，均经本院病理确诊。

1.2 随访情况

所有的患者均进行门诊定期随访。个别转当地治疗的患者进行电话随访（截止到2014年12月31日）。中位随访时间122个月（6～238个月）。136例患者中4例失访，随访率97.1%。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。影响预后的单因素分析采用Log-Rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

本组患者的中位发病年龄44岁（23～74岁）。术后病理分期：Ⅰ期47.1%（64/136），Ⅱ期11.8%（16/136），Ⅲ期33.8%（46/136），Ⅳ期7.4%（10/ 136）。5年总生存率40.8%，其中Ⅰ期70.7%，Ⅱ期66.4%，Ⅲ期15.9%，Ⅳ期0。并发子宫内膜异位症者27.9%（38/136）。

术后病理类型：单纯型OCCA占80.1%（109/ 136），并发其他类型的上皮癌（浆液性乳头状囊腺癌13例，子宫内膜样腺癌10例，鳞癌2例）者占18.4%（25/136）。双原发癌（并发子宫内膜癌）占1.5%（2/136）。

2.2 OCCA的预后影响因素

2.2.1 单因素分析 以生存时间为因变量，对各种可能会影响患者预后的因素进行单因素分析。结果显示FIGO分期、是否并发子宫内膜异位症、淋巴结转移、残存肿瘤大小、足够的化疗疗程、PFS是影响患者预后的因素（P＜0.05），而患者的发病年龄、腹腔积液/腹腔冲洗液细胞学结果、盆腔肿物大小和不同的化疗方案与预后无关（P＞0.05）。见表1。

2.2.2 Cox回归多因素分析 以生存时间为因变量，进行Cox回归多因素分析。结果显示PFS是OCCA患者预后的独立影响因素（P＜0.05）。随着PFS的延长，患者的生存时间也逐渐增加。见表2。

3 讨论

3.1 OCCA与子宫内膜异位症的关系

文献报道25%～55%的OCCA并发子宫内膜异位症。Ogawa等[1]调查显示，卵巢浆液性腺癌、黏液性腺癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌并发子宫内膜异位症的发生率分别为6.7%，0，69.7%，42.9%。Takahashi等[2]报道卵巢透明细胞癌、子宫内膜样癌、浆液性腺癌、黏液性腺癌并发子宫内膜异位症的发生率分别为18%，40%，0，7%。本研究中OCCA并发子宫内膜异位症者占27.9%。表明卵巢子宫内膜异位症是一种非常值得警惕的疾病，应引起临床重视。虽然卵巢子宫内膜异位症为良性疾病，但由于其发病率高且有恶变倾向，因此，临床上对卵巢子宫内膜异位症应及时手术治疗。

镜下可以观察到子宫内膜异位症的异位灶直接向不典型内膜异位或透明细胞癌转化的过程，因此，学者们认为至少有一部分OCCA是经子宫内膜异位症恶性转化而来。Kom iyama等[3]从分子生物学角度研究认为伴有子宫内膜异位症时OCCA肿瘤细胞增生活跃，但子宫内膜异位症一旦发生OCCA，就会产生细胞因子转化生长因子和白细胞介素6，以此来抑制各种上皮细胞的增殖。因此，子宫内膜异位症和非典型子宫内膜异位症可导致OCCA的发生，但该类型的OCCA预后较好。本研究中，并发子宫内膜异位症组与未并发子宫内膜异位症组患者的中位生存时间比较差异有统计学意义（P=0.012），提示是否并发子宫内膜异位症与OCCA的预后相关。

表1 影响卵巢透明细胞癌预后的单因素分析

3.2 OCCA的临床病理特点

OCCA一般发生于成年妇女，本研究提示患者的中位发病年龄48岁（23～74岁）。≤55岁者占65.4%，提示OCCA的发病年龄偏小。另外，本研究还显示，患者的发病年龄与OCCA的预后无关（P=0.610）。既往的研究表明，与其他类型的卵巢上皮性癌不同的是，OCCA的早期患者所占的比例较大，Ⅰ/Ⅱ期患者占59%～71%。本研究中Ⅰ期患者占47.1%，故疾病的早期发现可能与肿瘤生长速度慢和肿瘤相对较大有关。

OCCA肿物多为囊实性，大小不等，大的直径可达30 cm。本研究中，OCCA肿物直径3.5～30.0 cm，均值为（10.33±5.52）cm。本研究的结果提示肿瘤大小与OCCA的预后无关（P=0.800）。

3.3 OCCA的治疗

3.3.1 手术 手术仍是OCCA的主要治疗手段。目前有学者提出残存肿瘤大小是OCCA明确的预后因素。Kennedy等[4]研究指出无残存肿瘤和有残存肿瘤的5年生存率分别为71.0%和6.0%。本研究比较了残存肿瘤直径为0 cm、0～1 cm和＞1 cm组患者的中位生存时间，结果显示残存肿瘤越大的患者生存时间越短，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，为了改善OCCA患者的预后，必须努力提高肿瘤细胞减灭术的手术彻底程度。

表2 影响卵巢透明细胞癌预后的多因素分析

3.3.2 化疗 既往的研究认为，OCCA区别于其他亚型卵巢上皮性癌的一个显著特点是残存肿瘤对化疗药物的反应率低，对以铂类为主的化疗药物的反应率仅为11.1%[5]，对紫杉醇联合卡铂的反应率也只能达到22%～56%[6]。目前OCCA术后初次化疗的规范方案以紫杉醇联合卡铂或顺铂（TC/ TP）为主，本研究中接受TC/TP方案的患者占64.7%；考虑到经济因素，传统的环磷酰胺+顺铂±阿霉素（CAP/CP）方案仍占一定比例；日本学者推荐应用的伊立替康+丝裂霉素（CPT-11+MMC）、伊立替康+顺铂（CPT-11+DDP）及丝裂霉素+依托泊苷（MMC+VP16）方案在OCCA的化疗中也得到了一定的应用。Nishida等[7]应用人类OCCA细胞株进行体外实验，发现放线菌素D、顺铂和奈达铂对OCCA最敏感，伊立替康也有效。Nishino等对20例Ⅰ～Ⅳ期OCCA患者进行伊立替康+丝裂霉素（CPT-11+MMC）化疗，结果表明患者的5年生存率为95%，Nishino等[8]认为该方案可作为OCCA的一线化疗方案。Utsunom iya等[9]研究认为OCCA化疗中紫杉醇是关键化疗药物，但单独应用紫杉醇不能达到好的疗效和预后。本研究结果显示化疗方案的不同与OCCA患者的预后无关（P＞0.05），而化疗疗程是否足够则与OCCA患者的预后有关（P＜0.001）。

3.3.3 预后 本组资料的Cox回归多因素分析结果显示，PFS是OCCA的独立预后影响因素，随着PFS的延长，生存时间也随之延长。除PFS外，Takano等[10]的研究结果还显示，残存肿瘤大小也是OCCA患者预后的独立影响因素，提示肿瘤细胞减灭术加术后规范的辅助化疗可能改善OCCA患者的预后。

［1］Ogawa S,Kaku T,Amada S,et al.Ovarian endometriosis associated w ith ovarian carcinoma:a clinicopathological and immunohistochemical study[J].Gynocol Oncol, 2000,77(2):298-304.

［2］Takahasshi K,Kurioka H,Irikoma M,et al.Benign or malignant ovarian neoplasma and ovarian endometriomal [J].JAm Assoc Gynecol Laparosc,2001,8:278-284.

［3］Kom iyama S,Aoki D,Katsuki Y,et al.Proliferative activity of early ovarian clear cell adenocarcinoma depends on association w ith endometriosis[J].Eur JObstet Gynecol Reprod Biol,2006,127(1):130-136.

［4］Kennedy AW,Markman M,Biscotti CV,et al.Survival probability in ovarian clear cell adenocarcinoma[J].Gynecol Oncol,1999(74):108-114.

［5］Sugiyama T,Kamura T,Kigawa J,et al.Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary:a distinct histologic type w ith poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy[J].Cancer,2000,88(11): 2584-2589.

［6］Enomoto T,Kuragaki C,Yamasaki M,et al.Is clear cell carcinoma and mucinous carcinoma of the ovary sensitive to combination chemotherapy w ith paclitaxel and carboplatin?[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22:447.

［7］Nishida M,Tsunoda H,Ichikawa Y,et al.Complete response to irinotecan hydrochloride and nedaplatin in patients w ith advanced ovarian clear cell carcinoma[J].Int JClin Oncol,2004,9(5):403-405.

［8］Nishino K,Aoki Y,Amikura T,et al.Irinotecan hydrochloride and m itomycin C as the first line chemotherapy for ovarian clear cell adenocarcinoma[J].Gynecol Oncol,2005,97(3):893-897.

［9］Utsunom iya H,Akahira J,Tanno S,et al.Paclitaxel-platinum combination chemotherapy for advanced or recurrent ovarian clear cell adenocarcinoma:amulticenter trial[J].Int JGynecol Cancer,2006,16(1):52-56.

［10］Takano M,Kikuchi Y,Yaegashi N,et al.Clear cell carcinoma of the ovary:a retrospectivemulticentre experience of 254 patients w ith complete surgical staging[J].Br JCancer,2006,94(10):1369-1374.

Clinicopathological featuresand prognostic factorsof 136 casesof primary ovarian clear celladenocarcinoma△

LYU Ne-nan HAN Chao SUN Xue-song SONG Fang XU Xiao-hong YAN Zhen KONGWei-min#
Departmentof Gynecologic Oncology,Beijing Obstetricsand Gynecology Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100006,China

Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of ovarian clear cell adenocarcinoma(OCCA)and to improve the diagnosis,treatment and prognosis of this disease.Method The clinicopathological data of 136 patients w ith OCCA were analyzed retrospectively.Cox proportional hazards regression model were used to analyze those factors affecting prognosis.Result The overall 5-year survival rate was 40.8%,and for all patients,the 5-year survivalwas 70.7%for those in stage I,66.4%for stage II,15.9%for stage III,and 0 for stage IV, respectively.As for FIGO staging,47.1%(64/136)patients were in stage I,11.8%(16/136)in stage II,3.8%(46/136) stage III,and 7.4%(10/136)in stage IV.There were 38(38/136,27.9%)patients who had concurrent endometriosis.The recurrence rate was 41.9%(40/136).Univariate analysis showed that the FIGO staging,concurrent endometriosis, lymphatic metastasis,residual tumor diameter,sufficient chemotherapeutic cycles and progression free survival(PFS) (all P＜0.05)were prognostic factors,while age of patients at diagnosis,peritoneal cytological status,tumor diameter and different chemotherapy regimes(all P＞0.05)were not.Cox multivariate analysis showed that PFS was an independent prognostic factor for OCCA(P＜0.05).Conclusion Our results suggest that optimal cytoreductive surgeryand sufficient postoperative chemotherapy can improve the prognosis of patients w ith OCCA.

Ovarian neoplasms;adenocarcinoma;clear cell cancer

R737.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.13

首都医科大学基础临床科研合作课题（13JL20，13JL69）；首都医科大学附属北京妇产医院院内课题（201208）#

（corresponding author），e-mail：dr_gongli@163.com

2015-07-27）