调强放射治疗21例原发性大肝癌的安全性研究

赵莹 黎功

1北京市顺义区医院肿瘤内科，北京101300 2武警总医院肿瘤内科，北京100039

调强放射治疗21例原发性大肝癌的安全性研究

赵莹1黎功2#

1北京市顺义区医院肿瘤内科，北京1013002武警总医院肿瘤内科，北京100039

目的 探讨调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）治疗原发性大肝癌（large hepatocellular carcinoma，LHCC）的安全性及可行性。方法 回顾性总结21例采用逆向IMRT计划系统，应用8 mV直线加速器，95%等剂量曲线包绕计划靶体积（planning target volume，PTV），剂量分割为（60～70）Gy（/20～35）F，（2～3）Gy/F，每周5 F，中位剂量60 Gy的原发性LHCC患者的临床资料。根据通用不良事件评价标准和实体瘤的疗效评价标准评价不良反应和近期疗效。结果 21例患者接受IMRT治疗期间，有5例（23.81%）出现3级不良反应，15例（71.43%）出现1～2级肝毒性反应，仅有1例（4.76%）出现放射诱导的肝病（radiation induced liver disease，RILD），且8周后复查肝功能已恢复正常。放疗前、放疗后及放疗后2个月患者的肝功能Child-Pugh分级均无明显的差异（P＞0.05），平均AFP水平呈下降趋势。放疗后2个月评价近期疗效，总有效率为42.9%，疾病控制率为81%，4例（19%）患者在放疗过程中或结束后立即出现疾病进展（progressive disease，PD）；门静脉癌栓、巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）和肝功能Child-Pugh分级与放疗有效率相关。结论 IMRT治疗LHCC的安全性良好，患者的不良反应小，可耐受，近期疗效较满意。

大肝癌；调强放疗；安全性

Oncol Prog,2015,13(5)

原发性肝癌是第六位最常见的恶性肿瘤，5年生存率仅为3%～5%[1]，死亡率居所有肿瘤的第3位[2]。在确诊的原发性肝癌中，只有不到30%的患者处于早期[3]，20%处于推荐使用姑息疗法的晚期，而其余50%都属于不可治愈的局部晚期或转移性疾病，只能应用局部或全身治疗。近年来，适形IMRT技术日臻成熟，但因RILD等因素的限制，目前关于IMRT治疗LHCC的报道较少，LHCC的放射治疗仍处在探索阶段，尚无标准的治疗原则。因此，本研究回顾性分析21例接受IMRT的原发性LHCC患者资料，以探讨IMRT对LHCC患者的治疗价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

依据2011年国家卫生部发布的“原发性肝癌诊疗规范”[4]，21例患者LHCC的诊断明确。所有患者放疗前均接受血常规、肝炎六项、肝肾功能、甲胎蛋白（α-fetoprotein,αFP或AFP）等实验室检查以及胸部X线或CT、腹部增强CT或MRI等影像学检查。21例患者的肿瘤平均直径为12.2 cm（5.0～17.2 cm），肿瘤体积占全肝体积的比例（肿瘤体积比）为2.4%～49.3%，肿瘤的平均体积比为28.5%，全组患者均为单发病灶。具体资料见表1。

1.2 治疗方法

表1 21例LHCC患者的临床资料

患者仰卧，真空体膜固定进行CT模拟定位机扫描定位，扫描范围：上至膈顶上4 cm，下至L4椎体下缘，层厚5mm，肝内肿瘤均显示清楚。获取CT定位图像资料后输入治疗计划系统，勾画的大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）为27.3～1042.0 cm（3平均为473.9 cm3），临床肿瘤体积（clinical tumor volume，CTV）为GTV三维外放5 mm，PTV为CTV外放上下1 cm，前、后、左、右0.5 cm，危及器官（organs at risk，OAR）包括正常肝组织、双肾、胃及十二指肠、小肠、胰腺、脊髓等。勾画完毕后，输入靶区处方剂量及OAR的限量：应用医科达直线加速器8mV X线及Philips公司生产的Pinnacle3放疗计划系统进行逆向IMRT，95% PTV（60～70）Gy/（20～35）F，（2～3）Gy/F，每天1次，每周5天，中位剂量为60 Gy。设置4～6个放射野，以共面照射为主。根据剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH）对计划进行优化：至少95%PTV接受100%的处方剂量，正常肝（肝的总体积减去PTV）的平均剂量（mean dose to normal liver，MDTNL）＜23 Gy，正常肝组织V30＜50%。若肝肿瘤的体积较大，正常肝受照剂量超过以上标准，则适当缩小靶区，保证正常肝的代偿功能。放疗过程中定期复查血常规、肝肾功能，并仔细观察患者有无放疗急性不良反应的出现，必要时给予相应的保肝、升血及对症治疗。

1.3 观察指标

①根据美国国立癌症研究所（NCI）通用不良事件评价标准（CTCAE）3.0版评估放射治疗急性不良反应；②放疗结束后2个月根据肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组（Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research on Treatment of Cancer，RTOG/EORTC）晚期放射损伤分级方案评价肝和上消化道晚期放射性损伤，并观察有无RILD的出现；③放疗前、放疗结束时及结束后2个月对患者的肝功能Child-Pugh进行分级；④检测AFP水平；⑤按WHO实体瘤的疗效评价标准（RECIST）1.1版评定近期疗效。

1.4 统计学分析

采用SPSS18.0软件进行统计分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 急性不良反应

IMRT患者在放疗期间出现的恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应轻。腹痛2例（9.52%），为轻中度疼痛，3例（14.29%）患者放疗期间自觉轻度乏力。部分患者WBC、Hb、PLT降低，谷氨酸转氨酶（alanine am inotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate am inotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）及总胆红素（total bilirubin，TBIL）升高，凝血酶原时间（prothrombintime，PT）延长，15例（71.43%）患者发生1～2级肝毒性反应，仅5例（23.81%）出现3级不良反应，详见表2。给予抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、保肝、升高WBC等对症治疗后，患者均完成放疗。

分析21例患者放疗前、放疗结束时及放疗后2个月这3个时间点的血象及肝功能，结果表明放疗后较放疗前的WBC及PLT总体均数降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），但放疗后2个月总体均数虽仍有下降，但差异无统计学意义。放疗结束时及放疗后绝大部分患者的肝功能指标恢复正常或好转，但较放疗前差异并无统计学意义。患者放疗后、放疗后2个月的Karnofsky评分均较放疗前改善，见表3。

表2 21例LHCC患者出现的放疗后急性不良反应（例）

表3 21例原发性肝癌IMRT前及放疗后血象及肝功能变化

2.2 慢性不良反应

1例（4.76%）肿块直径5.61cm，GTV 256.49 cm3，PTV 60 Gy的患者出现RILD，发生时间为放疗结束后的第8周，为非典型RILD。ALT升高大于正常值的5倍，无肝大和腹腔积液。经保肝治疗后，8周后再次复查各指标已恢复正常。

2.3肝功能Child-Pugh分级变化

放疗前肝功能Child-Pugh A级患者17例，Child-Pugh B级患者4例，放疗结束时立即复查生化、凝血功能及腹部B超等指标，发现4例患者Child-Pugh分级降至B，放疗结束后2月再次复查，4例中有2例患者恢复至Child-PughA级，卡方检验比较21例患者放疗前、放疗结束时及放疗后2月的肝功能分级变化结果示无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 AFP水平变化

放疗前16例患者的AFP＞20 ng/m l，其中14例的AFP值在放疗结束后2个月降低：4例完全降至正常，6例降低≥50%，4例降低＜50%；余2例AFP升高。

21例IMRT患者在放疗前、放疗结束、放疗结束后2个月这三个时间点的中位AFP分别为1000 ng/m l、202 ng/m l、171 ng/m（ l图1）。

2.4 近期疗效

2.4.1 放疗有效率 21例患者的中位随访时间为9个月（3～26个月），总有效率（overall response rate，ORR）为42.9%，无完全缓解（complete response，CR）的患者，9例部分缓解（partial response，PR）；肿瘤控制率为81%，8例疾病稳定（stable disease，SD），4例（19%）在放疗过程中或结束后立即出现疾病进展（progressive disease，PD）。

2.4.2 影响放疗有效率的相关因素 根据放疗前后1个月内有无接受其他治疗将患者分成联合组（n=10）和单纯放疗组（n=11）影响放疗有效率的相关因素分析结果显示门静脉癌栓、BCLC分期、Child-Pugh与放疗有效率相关（P＜0.05），详见表6。

3 讨论

手术切除是根治肝癌的首选方法，但是由于肿瘤多中心发生的特点及早期血管侵犯、肝功能失代偿、PS评分过低等原因，仅有10%～15%的肝癌患者能够进行手术治疗。对于进展期肿瘤患者来说，也有一些其他可供选择的治疗方法，如经皮无水乙醇注射、射频消融术、TACE，不过这些方法往往对直径较小的肿瘤（2～4 cm）效果好，有凝血功能障碍、门静脉癌栓及腹腔积液等患者则禁忌采用；Y90放射微球虽常用于弥漫性肿瘤的治疗，但却有侵入性技术风险[5]。因此，对于不能切除的肝癌，尤其是肿瘤直径＞5 cm的LHCC及＞10 cm的巨大肝癌，仍急需探索其他有效的治疗手段。

表4 影响放疗有效率的相关因素

放射治疗作为肿瘤的三大治疗手段之一，在肝癌的治疗上却应用较少。美国国家癌症综合网络（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）指南中关于肝癌放疗仅有ⅡB类证据支持，而常用的BCLC分期完全没有提及放疗。在过去，肝癌被认为是放射不敏感肿瘤，但肝却是放疗敏感器官，由于技术等原因的限制，放疗时很难降低周围正常肝组织的受照射剂量。故放疗在原发性肝癌中一直没有得到普及。近年来，现代放射生物学者认为，肝癌细胞是早反应组织，α/β＞10 Gy即为放疗敏感组织，类似于低分化鳞癌[6]。并且由于三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）的出现，使高剂量根治性放疗成为可能[5,7]。一些学者报道通过CRT治疗不能切除的HCC可以达到较高的长期控制率[8-10]。在不使用3D技术的前提下，虽然处方剂量高于50 Gy能够提高肿瘤的控制率，但却会出现严重的肝及胃肠道毒性反应[11]。相比之下，3D-CRT的照射适形性及剂量均一性更高，它的出现使得肝癌的治疗范围从小肝癌扩展到伴门脉癌栓的LHCC，甚至巨大肝癌[5,12]。尽管3D-CRT的放疗精准性已经较高，但是对于需要更高处方剂量的LHCC，即使运用3D-CRT技术，其放疗剂量增加的空间也非常有限，仍不能兼顾肿瘤控制概率（tumor control probability，TCP）和正常组织并发症 概 率（normal tissue complication probability，NTCP），尤其是RILD的发生[12-13]。对于肿瘤体积占整个肝比例较大的LHCC，很多临床医生也只能为减少RILD的发生而降低照射剂量[12]。

IMRT因能减低放疗导致的不良反应，已经广泛用于头颈部肿瘤及前列腺癌的治疗中。最近，已开始在肺癌及肝癌中尝试应用IMRT[14-17]。M c-Intosh等[15]纳入20例肝癌患者，IMRT剂量分割为50 Gy/20 F，PR+SD达到94%，患者的中位生存期为9.6个月。Jang等[16]放疗的同时照射肝内病灶及肝外转移灶，处方剂量为40～50 Gy/10 F，发现45%的肝内病灶达到CR或PR。Kang等[17]对27例肝癌患者进行50.4 Gy/28 F的IMRT，最后完全或局部缓解率达到44%。因此，对LHCC或者巨大肝癌，IMRT可能具有既能提高放疗剂量又不增加肝毒性的潜在价值[18-19]。

Eccles等[20]比较3D-CRT与IMRT大分割放疗的肝毒性反应，发现在治疗计划中要达到相同程度的肝毒性，IMRT的照射剂量需要更多，35%的患者增加照射剂量都是可行的，并且58%的患者有其他临床获益，即提高靶区剂量的同时，也能降低周围OAR剂量，在同样的处方剂量下，正常肝受照体积减少。Cheng等[18]纳入治疗后发生RILD的肝癌患者，比较IMRT和3D-CRT治疗的剂量体积数据，结果表明IMRT明显降低了NTCP（23.7%∶36.6%，P=0.009）。本组研究中，IMRT后较放疗前并未出现明显的毒副反应，患者放疗过程中乏力、腹痛及消化道反应轻。部分患者的WBC、Hb、PLT降低，考虑主要原因为患者入组治疗前多伴乙肝、肝硬化，放疗所致的影响不大。部分患者的ALT、AST、AKT及TBIL升高，给予保肝等对症治疗后能继续完成放疗。放疗结束时，患者的WBC及PLT较放疗前降低，且有统计学意义（P＜0.05）。考虑放疗对骨髓的抑制作用仍较大，但放疗结束2个月时再次检测血象，发现各指标总体均数虽较放疗前有降低，但均无统计学意义（P＞0.05），数值也较放疗刚结束时升高。放疗前、放疗后及放疗后2个月的肝功能Child-Pugh分级差异也无统计学意义，且大部分患者Karnofsky评分提高，说明经放疗后全身情况得到改善。

RILD是放疗后期出现的严重不良反应，患者可发生肝衰竭甚至死亡。然而，关于IMRT后所致的肝毒性临床数据很少。Fuss等[19]应用常规分割IMRT治疗10例肝癌患者，处方剂量为54～76Gy，平均肝受照剂量为29.8 Gy（25.3～35.7 Gy），结果无一例患者发生RILD。M cIntosh等[15]应用螺旋断层IMRT治疗20例肝癌患者，剂量分割50Gy/20 F，中位肿瘤直径为9 cm，接受30 Gy的平均正常肝体积为27.2%（12%～43%），正常肝中位受照剂量为 22.6 Gy（8～52 Gy），并没有发生严重的RILD。叶云飞等[21]对95例巨块型肝癌进行IMRT，照射剂量控制在180～220 cGy，总剂量控制在46～54 Gy，结果IMRT组较3D-CRT组进一步降低了不良反应发生率。Jang等[16]应用IMRT同时照射肝内及肝外病灶，但并未详细报道RILD相关的数据。而既往报道应用3D-CRT治疗后RILD发生率为14.84%～18.18%，虽经积极的保肝对症治疗，其死亡率仍高达56.25%～76.47%。在本研究中，仅有1例患者发生RILD（4.76%），且8周后复查已恢复正常。这些研究表明IMRT可以降低晚期肝癌患者的正常肝受照剂量，且RILD发生率低。但是，仍需特别关注IMRT治疗中或结束后立即应用其他治疗的患者。

本研究中IMRT治疗肝癌的方法基于部分外科的理论，对巨大肝癌的放射治疗进行了有益的探索。肝是人体的并联器官，部分出现彻底破坏并不影响肝的整体生理功能，相反，在有一定的肝功能储备的前提下，对病变部位毁损性的治疗能够达到根治的目的。本组研究中的患者Child-Pugh分级都为A级或B级，计划以对侧半肝为基础勾画正常肝组织作为保护肝组织，经过保护肝部分的放射野权重尽可能降低，正常肝平均剂量＜23 Gy，V30＜50%，减少了RILD的发生率。且IMRT本身适形度更好，能同时保证肿块受照剂量，并降低周围正常肝组织的受照剂量，更适用于LHCC患者。这些都是本组病例不良反应少于既往报道的原因。

总之，对于无法手术切除的LHCC，符合放疗条件者，应用IMRT治疗安全可靠，无明显不良反应，患者可耐受。近远期疗效仍需随访观察。但本研究病例数较少，治疗过程中也无法完全排除手术、TACE等其他治疗手段和患者自身等因素的干扰，今后仍需大样本随机试验进行验证。

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Safety of intensity-modulated radiotherapy in 21 patientsw ith primary large hepatocellular carcinoma

ZHAO Ying1LIGong2#
1DepartmentofMedicalOncology,ShunyiDistrictHospitalof Beijing,China,101300
2DepartmentofMedicalOncology,GeneralHospitalof Armed Police ForcesBeijing,China,100039

Objective To evaluate the safety and feasibility of intensity-modulated radiotherapy(IMRT)in 21 patients w ith primary large hepatocellular carcinoma(LHCC).Method 21 cases w ith LHCC were treated w ith IMRT, w ith a radiation therapy delivered w ith a 8 mV linear accelerator by inverse treatment planning,and dose fractions were(60～70)Gy/(20～35)F,(2～3)Gy/F,5 F/w,w ith amedian dose of 60 Gy,prescribed to the PTV encl.95%isodose.The treatment-related toxicity and tumor rem ission were assessed according to CTCAE 3.0 and RECIST 1.1,respectively.Result Among 21 patientswho received IMRT,5 patients(23.81%)developed≥grade 3 toxicities,15 patients(71.43%)developed grade 1 to 2 liver toxicities,and there was only one patient(4.76%)who had radiation-induced liver disease(RILD),and was recovered as evidenced by normal laboratory liver function results after eight weeks.There was no significant difference in Child-Pugh classif cation before and after radiotherapy(P＞0.05)as well as in 2 months after the completion of radiotherapy,and an decreasing trend was observed in mean AFP.Two months after treatment,the overall response rate of the 21 patients who received IMRT was 42.9%,and the local tu-mor control rate was 81%,while 4 patients(19%)had progressive disease during or immediately after radiotherapy.Through the chi-square test,significant association between portal vein thrombosis,BCLC staging and Child-Pugh classification and radiotherapy response was observed.Conclusion Intensity-modulated radiotherapy in patients w ith large hepatocellular carcinoma is safe and tolerable,w ith low toxicity and satisfactory response.

large hepatocellular carcinoma;intensity-modulated radiotherapy;safety

R735.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.14

#通信作者（corresponding author），e-mail：dr_gongli@163.com

2014-12-10）