良性前列腺增生及前列腺癌的ADC值与PAP、P504S、PSA表达的相关性研究

谭敬安 陈焱君 陈瑞燕 林俊汕 曾宇婷

1广州中医药大学附属骨伤科医院放射科，广州510240 2南方医科大学第三附属医院影像科，广州510630

3广州市白云区人民医院放射科，广州510000

4增城市人民医院&中山大学附属博济医院病理科，广东增城511300

良性前列腺增生及前列腺癌的ADC值与PAP、P504S、PSA表达的相关性研究

谭敬安1#陈焱君2陈瑞燕3林俊汕4曾宇婷4

1广州中医药大学附属骨伤科医院放射科，广州5102402南方医科大学第三附属医院影像科，广州510630

3广州市白云区人民医院放射科，广州510000

4增城市人民医院&中山大学附属博济医院病理科，广东增城511300

目的 探讨良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值与前列腺相关标志物PAP、P504S、PSA表达的关系。方法 收集经病理证实的65例前列腺疾病患者，其中良性前列腺增生30例，前列腺癌35例。病理检查前3个月内均行前列腺MRI、DW I检查，采用单次激发EPI序列，b值为0 s/mm2和800 s/mm2，并采用免疫组化检测组织标本中PAP、P504S、PSA的表达，分析ADC值与PAP、P504S、PSA表达的关系。结果 良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值分别为（1.73±0.21）×10-3mm2/s和（1.34±0.15）×10-3mm2/s，差异具有统计学意义（t= 8.545，P=0.000）。PAP和PSA在良性前列腺增生和前列腺癌中均表达，差异无统计学意义（P均＞0.05），P504S在前列腺癌中的表达显著高于良性增生（Z=-7.055，P=0.000），双变量相关分析显示ADC值与P504S的表达呈显著负相（Spearman's相关系数r=-0.654，P=0.000）；结论 PAP和PSA不能区别前列腺良恶性病变；P504S可以作为前列腺癌标志物；ADC值可以定量评价良性前列腺增生和前列腺癌，且与P504S存在负相关，可以作为前列腺良恶性病变MRI诊断的参考指标。

良性前列腺增生；前列腺癌；表观扩散系数；PAP；P504S；PSA

Oncol Prog,2015,13(5)

良性前列腺增生和前列腺癌是中老年男性常见病、多发病，近年来发病率有逐渐上升的趋势[1]。扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DW I）已经成为MRI检查前列腺病变特别是前列腺癌的有效方法[2-3]。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）用于描述DW I中不同方向水分子扩散的速度和范围，能定量评价良性前列腺增生与前列腺癌，区分良恶性病变[4-5]。PAP，P504S和PSA均是前列腺特异性抗原，在病理诊断前列腺疾病特别是前列腺癌中有重要作用[6]。本文通过比较良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值以及前列腺相关标志物PAP、P504S、PSA表达的情况，进一步探讨ADC在前列腺疾病MRI诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

搜集广州中医药大学附属骨伤科医院放射科自2009年3月至2012年7月临床诊断为前列腺疾病的65例患者资料，年龄31～89岁，平均（42.3± 17.1）岁，其中良性前列腺增生30例，前列腺癌35例。所有病例均经前列腺手术及病理证实，且病理前3个月内均行前列腺MRI。将MRI上病灶具体位置告知有关手术医师及病理医师，以保证病理取材层面与DW I病灶显示层面相一致，然后再行免疫组织化学检测PAP、P504S和PSA表达。

1.2 MRI扫描

使用Siemens Sonata 1.5T磁共振扫描仪行MRI和DW I检查。MRI检查以体线圈为射频发射线圈，以腹部相控阵线圈为接收线圈。前列腺局部行轴位、冠状位压脂快速自旋回波FSE T2W I，TR 3500 ms，TE 85 ms，回波链19，层厚5 mm，层距0.5mm，视野（FOV）24 cm×24 cm，激励次数（NEX）4，矩阵320×256。并行薄层T1W I，TR 450 ms，TE 12 ms，层厚5 mm，层距0.5mm，FOV 24 cm×24 cm，NEX 2，矩阵256×192。从前列腺基底部至主动脉分叉水平行轴面T1W I，并行盆腔正中矢状面T1W I，TR 450～500 ms，TE 12 ms，层厚5～8 mm，层距1～2 mm，FOV 28 cm×40 cm，NEX 2，矩阵256×192。DW I检查以体线圈为射频发射和接收线圈，参数为TR=3000ms，TE=50ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵=96×96，层厚=6mm，层间距=0 mm。b值（扩散敏感系数）采用0 s/mm2和800 s/mm2，扫描时间为24 s。

1.3 图像分析

所得DW I原始扫描数据传输至西门子Leonardo工作站，采用DTI专用软件自动后处理获得ADC图。采用感兴趣区（ROI）技术对不同病变区域的ADC值进行测量，ROI为圆形，包含25～40个像素，要求其内不包括前列腺周围脂肪和气体，并避开尿道。

1.4 免疫组织化学法

所有组织4%缓冲中性甲醛固定，常规石蜡包埋，3μm厚切片，采用免疫组织化学二步法（SP法）进行检测。检测试剂盒、DAB显色试剂盒、多克隆兔抗人PAP、单克隆兔抗人P504S和多克隆兔抗人PSA均购自武汉博士德公司。操作按照试剂盒说明书进行，DAB显色，苏木精复染，中性树胶封固。PBS取代一抗作阴性对照。反应结果判断标准参照许良中等[7]建议，采取单盲法由2名病理医师判读，比较三者在良性前列腺增生与前列腺癌中的表达差异。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行处理，两组间的ADC值及免疫组化表达结果比较分别采用独立样本t检验和Mann-Whitney Test，双变量相关分析采用Spearman检验，双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ADC图与ADC值分析

30例良性前列腺增生患者DW I图表现为前列腺中央区不同程度增大，其信号因增生类型不同而呈高或低（腺体型增生呈高信号，间质型增生呈低信号，混合型增生呈偏高或偏低信号），外周带受压变薄，ADC图表现为间质型增生中央区呈黑色信号结节为主（图1 A），腺体型增生中央区以白色信号结节为主（在ADC图中，白色表示水分子自由度高，黑色表示水分子运动受限，图1 B）。前列腺癌DW I图变现为外周带癌灶信号高于相对正常前列腺组织，ADC图中癌灶呈黑色信号（图1 C）。良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值分别为（1.73±0.21）×10-3mm2/s和（1.34±0.15）× 10-3mm2/s，差异具有统计学意义（t=8.545，P= 0.000）。

2.2 免疫组化结果

PAP和PSA在良性前列腺增生和前列腺癌中均呈阳性表达，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。P504S在良性前列腺增生中28例为阴性表达（图2A），2例为弱阳性表达，在前列腺癌中全部阳性表达（图2B），统计分析显示P504S在良性前列腺增生和前列腺癌中的表达差异有统计学意义（Z=－7.055，P=0.000）。

2.3 ADC值与P504S的相关分析

双变量相关分析显示ADC值与P504S的表达存在显著负相关（Spearman's相关系数r=－0.654，P=0.000）。

3 讨论

DW I是MRI功能成像技术中的一种，它能够反映活体器官或组织中水分子的不规则随机运动，即布朗运动。DW I中的组织信号对比就是基于水分子的布朗运动，只与每个体素内组织的扩散特性有关，而不依赖于T1和T2弛豫时间。如果水分子在体素内能自由移动，则此处会失相位，信号降低；反之如果水的扩散受限制，则较少失相位，信号较高。根据扩散加权成像，可测出一个能反映整体组织结构特征的“扩散常数”，称之为表观扩散系数（ADC），用于描述DW I像中不同方向的水分子扩散运动的速度和范围[8]。

研究证实前列腺癌组织的ADC值要低于非癌区域，这是因为正常腺上皮和腺管结构被破坏导致肿瘤组织水分子运动减低，代之以数量更多、体积更小的、排列更紧密的肿瘤上皮，细胞间液体含量减少，并且肿瘤上皮细胞有着比正常细胞更高的核质比，从而共同造成了癌区水分子自由运动的减弱，使ADC值下降[9]。正常外周带含有丰富的腺体和腺管结构，水分子运动有着较高的自由性，ADC值也相应较高。后来越来越多研究证明ADC在MRI诊断前列腺癌中有重要价值[4-5,10-11]。本研究结果显示，DW I图在良性前列腺增生与前列腺癌的信号表现有一定特征性，良性前列腺增生表现为前列腺中央区不同程度增大，其信号因增生类型不同而呈高或低，外周带受压变薄；而前列腺癌DW I图表现为外周带癌灶信号高于相对正常前列腺组织。另外，良性前列腺增生与前列腺癌的ADC值之间存在显著差异，这些均符合已有研究结果，说明DW I和ADC在前列腺疾病的MRI诊断中确实具有重要价值。为了进一步探讨ADC在诊断前列腺疾病中的意义，本研究通过免疫组化方法检测前列腺特异性抗原PAP、PSA和P504S，分析ADC值与它们的相关性。

PAP和PSA均是特异性的前列腺抗原，在确定肿瘤是否来源于前列腺及对于诊断特殊类型前列腺癌，如前列腺原发性印戒细胞癌、黏液腺癌、导管腺癌、肉瘤样癌腺、鳞癌等有重要价值。但两者在正常前列腺组织、良性前列腺病变和前列腺癌中均阳性表达，不能用于区分良性或恶性前列腺上皮组织[12]。本研究结果显示，PAP和PSA在良性前列腺增生和前列腺癌中均存在表达，且差异无统计学意义，验证了前人研究。P504S为α-甲酰辅酶A消旋酶（AMACR），是2000年XU等通过选择前列腺肿瘤和正常前列腺组织中过表达的克隆应用cDNA文库减影法和微检测筛查法发现P504S只在前列腺癌中表达，并指出P504S是前列腺癌高度敏感和特异的阳性标志物[13]。2004版WHO对P504S的评价是前列腺癌阳性率80%以上，同时指出P504S不是完全特异的前列腺癌标志物。但是，P504S仍然是目前已知的特异性最好的前列腺癌标志物[6,12,14-15]。本研究结果显示，P504S在前列腺癌中均表达，良性前列腺仅有2例弱阳性表达，统计学发现差异具有统计学意义，说明P504S是前列腺癌特异性的标志物。

通过双变量相关分析显示，ADC值与P504S的表达呈显著负相关且关系密切，结合文献报道和本研究结果，可以进一步说明ADC值可以定量评价良性前列腺增生和前列腺癌，可以作为前列腺良恶性病变MRI诊断的参考指标。在前列腺疾病的MRI诊断中，在MRI平扫基础上，常规化DW I检查和ADC值分析，是值得推广的方法。

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Correlation of the expression of PAP,P504S,PSA w ith the apparentdiffusion coefficient in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer

TAN Jing-an1#CHEN Yan-jun2CHEN Rui-yan3LIN Jun-shan4ZENG Yu-ting41Departmentof Radiology,the A ffiliated Orthopedic and Traumatic Hospitalof Guangzhou University of ChineseMedicine, Guangzhou 510240,China2Departmentof Radiology,the Third A ffiliated Hospitalof South MedicalUniversity,Guangzhou 510630,China3Departmentof Radiology,Baiyun People'sHospital,Guangzhou 510000,China4Departmentof Pathology,Zengcheng People'sHospital,Zengcheng 511300,Guangdong,China

Objective To investigate the correlation between apparent diffusion coefficient(ADC)and PAP, P504S,PSA expression in benign prostatic hyperplasia(BPH)and prostate cancer(Pca).Method 65 cases of prostate lesions confirmed pathologically were included in this study,in which there were 30 cases of BPH and 35 cases of Pca.DW I(b-values=0 s/mm2and 800 s/mm2)images were obtained for all cases by Siemens Sonata 1.5T and the expression of PAP,P504S,PSA were detected w ith SP immunohistochem ical technique individually.Result Themean ADC values of BPH and Pca were(1.73±0.21)×10-3mm2/s and(1.34±0.15)×10-3mm2/s,which were significantly different(t=8.545，P=0.000).The expression of PAP and PSA were both observed in BPH and Pca,w ith no significant difference appeared(both P＞0.05).The expression of P504S in Pca was apparently higher than that in BPH (Z=-7.055,P=0.000),and the bivariate analysis showed that ADC was negatively correlated w ith P504S(Spearman's correlation coefficient r=-0.654,P=0.000).Conclusion PAP and PSA can't be applied in distinguishing benign and malignant lesions of prostate.P504S is supposed to be a specific biomarker for prostate cancer.ADC value is essential in quantitatively evaluating the differences of BPH and Pca,and it negatively correlates w ith P504S,making it an important reference in MRIdiagnosis of benign and malignant lesions of prostate.

benign prostatic hyperplasia;prostatic cancer;apparent diffusion coefficient;PAP;P504S;PSA

R737.25

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.15

#通信作者（corresponding author），e-mail：fion_tan@163.com

2014-12-26）