56例原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床预后因素分析△

郑艳彬 何鸿鸣 杨瑜 林剑扬 王杰松 邹思平

福建省肿瘤医院淋巴瘤内科，福州350014

56例原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床预后因素分析△

郑艳彬 何鸿鸣#杨瑜 林剑扬 王杰松 邹思平

福建省肿瘤医院淋巴瘤内科，福州350014

目的 探讨原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤（primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL）的预后影响因素。方法 回顾性分析56例PG-DLBCL患者的临床资料及随访数据，采用Kaplan-Meier法估算患者的生存时间，采用Cox比例风险模型进行预后影响因素分析。结果 56例PG-DLBCL患者的1年、2年、3年无事件生存率分别为73.2%，71.3%，68.8%，平均无事件生存时间（event-free survival，EFS）为69个月；1年、2年、3年总生存率分别为81.8%，73.3%，70.5%，平均总生存时间（overall survival，OS）为72个月。化疗联合放疗组的平均EFS比单纯化疗组长，差异有统计学意义（P=0.039）；不同的Musshoff分期、LDH水平、淋巴瘤国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分、β2微球蛋白值、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态（performance status，PS）评分、有无巨块对EFS及OS均有明确的影响（P＜0.05）。影响EFS及OS的独立预后因素为LDH水平及ECOG评分。结论 对PG-DLBCL患者推荐采取以化疗为主的非手术治疗，LDH升高及PS评分高是预后不良的重要指标。

淋巴瘤；胃肿瘤；预后因素；治疗

Oncol Prog,2015,13(5)

消化道是最常见的淋巴瘤结外受侵部位，多为其他部位淋巴瘤的转移受侵，原发于胃肠道的淋巴瘤相对少见。虽然近年来发病率逐年上升，但原发性淋巴瘤仅占全部消化道恶性肿瘤的3%～4%[1]。PG-DLBCL是原发性胃淋巴瘤中最常见的病理类型之一，目前尚无公认的治疗标准。本研究回顾性分析56例PG-DLBCL患者的临床资料，以探讨PG-DLBCL的合理治疗方案及预后影响因素。

1 资料与方法

1.1 病例资料

2007年1月至2013年6月福建省肿瘤医院共收治非霍奇金淋巴瘤患者1379例，其中初治的PG-DLBCL患者56例（4.06%）。56例患者均符合Isaacson[2]提出的胃原发性淋巴瘤的诊断标准且经病理学检查确诊。其中21例为生发中心样PGDLBCL，35例为活化B细胞样PG-DLBCL。患者年龄在19～83岁，中位年龄为48±5岁。其中男性33例，女性23例。初诊时ECOG PS评分在0～1分者45例，2～4分者11例；有B症状者（盗汗、不明原因＞38℃的发热持续3天以上，半年内不明原因的体重降低＞10%）7例，无B症状者49例；根据Musshoff等[3]提出的分期标准进行分期，Ⅰ～Ⅱ期者42例，Ⅲ～Ⅳ期者14例；IPI评分为0～1分者43例，2～5分者13例；有巨块者（肿瘤病灶＞7.5 cm）17例，无巨块者39例；β2微球蛋白值正常者46例，升高者（＞3mg/l）10例；LDH正常者37例，升高者（＞190 U/L）19例。所有患者均进行电话随访，按反馈情况记录生存情况及死亡原因。

1.2 治疗方案

56患者均接受了以化疗为基础的综合治疗。接受综合治疗的患者均未发生因不良反应而导致的死亡，且不良反应经对症治疗后均可控制。采用的主要化疗方案为：①CHOP±R方案：环磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+长春新碱（VCR）+泼尼松（prednisone）±利妥昔单抗（rituximab）；②EPOCH±R方案：环磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+长春新碱（VCR）+依托泊苷（VP-16）+泼尼松（prednisone）±利妥昔单抗（rituximab）。其中接受CHOP±R方案的患者为37例，接受EPOCH±R方案的患者为19例，共化疗1～12个周期，平均化疗5个周期。同时有13例患者接受了放疗，放疗范围包括全胃及胃周淋巴结，放疗剂量为2880～3960 cGy。常用二线治疗为全身化疗，大多为ICE方案：异环磷酰胺（IFO）+依托泊苷（VP-16）+卡铂(CBP)。共有21例患者接受了手术，为根治性手术。联合应用利妥昔单抗治疗的患者有22例，其中14例为利妥昔单抗联合化疗,5例为利妥昔单抗联合化放疗，3例为手术联合利妥昔单抗及化疗。

1.3 观察指标和疗效评价标准

观察指标主要包括：EFS，从诊断之日起截尾至无事件发生的末次随访日期；OS，从诊断之日起至死亡或末次随访日期。按WHO疗效评价标准分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。

1.4 随访

本研究中的56例患者均随访至2014年8月，随访时间为2～92个月，中位随访时间为38个月。至随访截止日，出现疾病进展或死亡的患者比例未达到50%，无法计算确切的中位生存时间，故使用平均生存时间指标替代。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行分析，定量资料采用均数±标准差（±s）进行统计描述，定性资料采用频数及率进行统计描述，并采用Kaplan-Meier法估计生存时间并制作生存曲线，组间生存率的比较采用Log-rank检验。所有检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。采用Cox比例风险模型进行多因素分析。

2 结果

2.1 近期疗效和生存分析结果

56例患者中，接受单纯化疗、化疗联合手术或化疗联合放疗达到CR者为41例（73.2%），达PR者为8例（14.3%），总缓解率为87.5%。所有患者的1、2、3年无事件生存率分别为73.2%、71.3%、68.8%，平均EFS为69个月（95%CI：58～80个月）。所有患者的1、2、3年总生存率分别为81.8%、73.3%、70.5%，平均OS为72个月（95%CI：61～83个月）。

2.3 预后因素分析结果

单因素分析结果显示：不同的Musshoff分期、LDH水平、IPI评分、β2微球蛋白值、PS评分、有无巨块对EFS及OS均有显著影响（P＜0.05）。患者性别、年龄、有无B症状及有无使用利妥昔单抗与平均EFS和OS无关（P＞0.05，表1）。

42例局限期（Ⅰ～Ⅱ期）患者的分层分析显示，手术联合化疗者为16例，化疗联合放疗者为13例，单纯化疗者为13例，3年生存率分别为85.7%、87.5%、74.1%。化疗联合放疗组的平均EFS比单纯化疗组长，差异有统计学意义（P= 0.039）；平均OS无统计学差异。手术联合化疗组与单纯化疗组相比，平均EFS及平均OS均无统计学差异。

不同Musshoff分期、LDH水平、IPI评分、有无巨块、β2微球蛋白值及PS评分的Kaplan-Meier生存曲线见图1 A～F。

将单因素分析中有统计学意义的因素引入Cox比例风险模型进行回归分析后表明，影响EFS及OS的独立预后因素为LDH及PS评分（表2，表3）。

3 讨论

胃是非霍奇金淋巴瘤结外侵犯常见的部位，近年来原发性胃淋巴瘤的发病率不断增加。原发性胃非霍奇金淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占结外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[1]，而其中又以PG-DLBCL为主。研究组的56例患者占福建省肿瘤医院同期非霍奇金淋巴瘤患者的4.06%，且多为中老年患者，中位发病年龄48岁（19～83岁），以男性患者居多，分期多为Ⅰ期或Ⅱ期，与大多数回顾性研究的结果相似。弥漫大B细胞淋巴瘤是原发性胃淋巴瘤中最常见的病理类型，占45%～59%[4]。胃镜是目前确诊胃淋巴瘤的重要检查方法之一，胃淋巴瘤多起源于黏膜下层，胃镜下活检建议深部、多点活检，以提高阳性率。

PG-DLBCL的主要治疗手段包括化疗、放疗和手术等。在20世纪七八十年代，手术是胃弥漫大B细胞淋巴瘤综合治疗的重要手段之一，但随着化疗药物、放疗技术的改进及对淋巴瘤认识的深入，目前已不再将手术作为治疗PG-DLBCL的首选，化疗和放疗综合治疗的疗效已经接近甚至超过传统手术，且不良反应轻。德国多中心研究组进行的一项前瞻性非随机对照研究表明[5]，手术组和非手术组的5年总生存率差异无统计学意义，同时该项研究提示非手术治疗不会加重PGDLBCL患者胃穿孔及出血的风险。Aviles等[6]将589例Ⅰ期和Ⅱ期原发性胃淋巴瘤患者随机分为单独手术组、手术联合放疗组、手术联合化疗组和单独化疗组，结果发现单独化疗组的10年无事件生存率及总生存率最高，其差异有统计学意义。Cheung等[7]对17 222例原发性胃肠淋巴瘤患者进行了Meta分析，结果发现尽管有半数患者接受了胃大部分切除术，但并无生存获益。本组局限期患者进入临床治疗者有40例，单因素分析也显示手术联合化疗组和单纯化疗组的平均EFS及平均OS均无统计学差异，故对PG-DLBCL患者推荐采取以化疗为主的非手术治疗。

表2 影响PG-DLBCL患者EFS的Cox多因素回归分析

表3 影响PG-DLBCL患者OS的Cox多因素回归分析

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，法国成人淋巴瘤研究组的LNH-98.5研究和M INT试验分别证实对于初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，无论是老年患者（年龄≥60岁），还是年轻患者（年龄小于60岁），RCHOP方案与CHOP方案均能显著改善OS[8-9]。然而，这些大型的临床研究中没有单独分析原发于结外的弥漫大B细胞淋巴瘤。本研究因总例数较少，使用利妥昔单抗的患者与未使用利妥昔单抗的患者相比，在无事件生存率及总生存率方面的差异无统计学意义，本研究并未证实利妥昔单抗对PG-DLBCL患者长期预后的价值。Aviles等[10]在一项小样本研究中发现，在临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的低度危险组及低中度危险组的胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，加用利妥昔单抗未改善这部分患者的预后。利妥昔单抗在胃弥漫大B细胞淋巴瘤中的作用，目前尚无大样本的前瞻性研究结果，Zhang等[11]发表的多中心回顾性分析发现，与常规化疗组患者相比，利妥昔单抗联合化疗组患者的完全缓解率、5年无事件生存率、5年总生存率更高，但两组的差异并无统计学意义，亚组分析显示对于进展期（Ⅲ～Ⅳ期）患者，加用利妥昔单抗可使患者的生存获益。另外有部分小样本临床数据[12]表明联合使用6～8个周期的利妥昔单抗对于PG-DLBCL患者存在生存方面的获益，且鉴于利妥昔单抗在其他弥漫大B细胞淋巴瘤中的良好疗效，仍推荐利妥昔单抗联合化疗用于PG-DLBCL，特别是Ⅲ～Ⅳ期的患者，或IPI评分＞1分的患者。但该病的最佳治疗方案中是否应该包括利妥昔单抗，尚需大样本量的前瞻性随机对照研究进一步论证。

全胃对放射线的耐受性有限，放疗很少单独用于胃弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，多数是作为综合治疗方法之一。目前尚无PG-DLBCL的标准治疗方案，各中心的研究结果也不完全一致。日本的一项关于局限期胃弥漫大B细胞淋巴瘤的研究表明，化疗组与化疗联合放疗组患者相比，两组的总生存时间无显著的差异，但联合放疗组在一定程度上降低了局部复发风险[13]。Cheung等[7]对17 222例原发性胃肠淋巴瘤患者进行了Meta分析提示，放疗提高了总生存时间（77个月vs 55个月，P＜0.001）。Zhang等发表的多中心回顾性分析[11]中也提示对于无法使用利妥昔单抗的患者，建议配合累计野的放疗。本组临床资料统计显示局限期患者单纯化疗组与化疗联合放疗组相比，单纯化疗组平均EFS低于化疗联合放疗组，但两组的平均OS无显著的差异。放疗在PG-DLBCL中的作用尚待进一步研究。若PG-DLBCL患者存在以下情况推荐在化疗后配合累计野放疗：①局部侵犯范围较大或浸润深度较深的患者；②经过化疗未达到完全缓解的患者。

目前有研究显示，女性、PS评分佳、年龄＜65岁、局限期、无巨块、LDH值正常、β2微球蛋白值正常等均可能是PG-DLBCL预后良好的因素[1,7]，但是尚缺乏大样本的前瞻性研究数据确切地证实。本研究结果显示对预后有良好影响的因素有：处于局限期、LDH水平正常、IPI评分为0～1分、β2微球蛋白值正常、PS评分为0～1分、无巨块。患者的性别、年龄、有无B症状与平均EFS和OS无关。Cox多因素回归分析后显示，影响EFS及OS的独立预后因素为LDH及PS评分，这与Medina-Franco等[14]的研究结果相同。LDH水平在一定程度上反映了肿瘤的增殖活性，LDH升高提示肿瘤恶性程度高，肿瘤负荷较大。本研究提示LDH升高的患者，平均EFS不足12个月；而LDH正常的患者，平均EFS长达92.3个月，差异具有统计学意义。此外，本研究也提示PS评分高亦为预后不良的重要指标。

综上所述，目前PG-DLBCL的发病率逐年上升，对该病尚无统一和公认的最佳治疗方案，但其总体趋势是向非手术治疗方向发展。目前多采取以化疗为主，必要时配合放疗、分子靶向治疗、手术等综合治疗，获得了较好的疗效。手术不能改变患者的疗效及预后，不建议手术（除非穿孔及内科保守治疗无效的大出血）。利妥昔单抗在PGDLBCL患者中的疗效尚待大样本的前瞻性随机对照研究证实。化疗后达到完全缓解的患者，局部放疗的作用亦需进一步验证。最佳治疗模式的制定仍需更多的大样本前瞻性随机对照研究数据验证。

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Analysisof clinicalprognosisof 56 patientsw ith primary gastric diffuse large B-cell lymphoma△

ZHENG Yan-bin HEHong-m ing#YANG Yu LIN Jian-yang WANG Jie-song ZOU Si-ping
Departmentof LymphomaMedicine,Fujian Province Tumor Hospital,Fuzhou 350014,China

Objective To analyze the prognosis of primary gastric diffuse large B-cell lymphoma(PG-DLBCL).Method The clinical profiles and follow-up datas of 56 patients w ith PG-DLBCL were retrospectively analyzed.Kaplan-Meier was applied to estimate the survival time of all patients,while Cox proportional hazard modelwas used to investigate the association between clinicopathological features w ith prognosis.Result The EFS(event-free survival) rate at 1-,2-,and 3 years were 73.2%,71.3%,and 68.8%,respectively,w ith a mean EFS of 69 months.The OS (overall survival)rate at 1-,2-,and 3 years were 81.8%,73.3%,and 70.5%,respectively,w ith a mean OS of 72 months.Therefore themean EFS of chemotherapy+radiotherapy group is significantly longer than that of the radiotherapy alone group(P=0.039).Univariate analysis revealed that either EFS or OS was significantly influenced by Musshoff stage,LDH level,international prognostic index score,β2m icroglobulin value,ECOG PS score,presence of giantmass(P＜0.05).Cox regressionmodel revealed that only LDH level and ECOG score were independent prognostic factors for EFS and OS.Conclusion Non-surgical treatment,as chemotherapy,is recommended for PG-DLBCLpatients.LDH level and PS score are independent prognostic factors for PG-DLBCL.

lymphoma;gastric neoplasms;prognostic factors;therapy

R733.4

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.19

2013—2014年度国家临床重点专科建设项目

#通信作者（corresponding author），e-mail：13799361913@139.com

2014-11-05）