西妥昔单抗联合紫杉醇治疗转移性尿路上皮癌11例并文献复习

许晶 陈凤霞 孙茜 唐林 陈魏巍 张群管晓翔

南京南京军区南京总医院肿瘤内科，南京210002

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，主要发生在膀胱、前列腺、输尿管、肾盂、肾盏等部位。其中膀胱最常见，肾实质浸润为主的尿路上皮癌临床罕见[1]，且与肾肿瘤、炎症占位鉴别困难，易出现诊治的贻误。本例肾实质浸润型尿路上皮癌患者发病后即出现皮下、肺部多发转移，靶向联合化疗取得较好的疗效，现将诊治情况报告如下：

1 病例资料

患者男性，57岁，2010年5月7日因胃镜发现“食管中段癌”行“食管癌根治术”，术后病理示：食管中分化鳞状细胞癌，浸润至外膜，上下切缘未见癌，食管旁淋巴结（3/12）见癌转移。术后于外院共行2周期紫杉醇+顺铂（TP方案）化疗，期间于2010年6月24日起行纵隔肿大淋巴结适型调强放疗：DT 64 Gy/32 fx，肺V5高临床预防区放疗：DT 46.8 Gy/26 fx。期间病情稳定。2014年2月无明显诱因出现左侧腰酸不适，于外院行“左肾穿刺术”，穿刺病理考虑恶性肿瘤可能。2014年03月13日于外院行“左肾根治性切除术”，术后病理示：左肾浸润性高级别尿路上皮癌，侵犯肾实质，肿瘤贴近肾包膜，输尿管切缘阴性，肾盂（－），血管切缘（－），肾周脂肪（－），肾门周围未见淋巴结。免疫组化示：EMA（+），Vimentin（－），高分子CK（+），CK20（－），P53（－），低分子CK（+），CK7（－），Ki67+（40%）。术后行4周期吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗。2014年6月患者发现左侧腰背部穿刺活检处有一肿物，于外院活检病理示：转移性尿路上皮癌。2014年7月23日外院PET-CT检查示：双肺上叶间段转移及左侧背部（第一腰椎水平）皮下转移。2014年8月患者出现咳嗽、咳痰症状，伴肩背部疼痛逐渐加重。就诊于我科，经评估建议其行肺穿刺活检明确病理来源，但患者因经针道转移风险拒绝穿刺。2014年9月18日予以2周期长春瑞滨联合雷替曲塞方案化疗，具体方案为：长春瑞滨40 mg/d静脉滴注，第1天、第8天；雷替曲塞4 mg/d静脉滴注，第1天；3周为一个周期。2014年10月27日复查胸部CT提示肺部转移灶增大（图1 A）。并且左侧腰背部肿块亦增大，经评估为病情进展。2014年10月28日至2014年11月1日行左侧背部肿块射波刀治疗：DT 60 Gy/5 fx。于2014年11月7日开始西妥昔单抗联合紫杉醇治疗，具体方案为：西妥昔单抗600 mg静脉滴注，第1周；第2周开始400 mg静脉滴注，1/周；紫杉醇120 mg静脉滴注，1/周；每4周为1个周期。化疗前给予预防性止吐和保肝治疗。化疗结束后及时给予重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防白细胞减少。化疗后患者仍出现了2～3级白细胞及中性粒细胞减少，给予G-CSF治疗后恢复正常。使用西妥昔单抗后患者出现2～3度皮疹。2个周期后，复查胸部CT提示肺部病灶缩小，腰背部肿块亦缩小（图1 B）。2015年6月患者右肺病灶稍进展，主诉右侧胸壁局部疼痛，给予右肺转移灶局部射波刀治疗：50 Gy/5 fx。目前已用此方案治疗8个周期（图1 C），随访至2015年8月，病情仍稳定。

2 讨论

尿路上皮癌是一组起源于尿路上皮的异质性肿瘤，不同部位的尿路上皮癌发病率不同，其生物学特性和预后也存在很大差异。UC好发于中老年人，男性多见，男女比例约为3∶l[2]。肉眼血尿是尿路上皮癌的最常见症状，多呈间歇性，无痛性全程血尿，可伴有血块。还可表现为腰部疼痛或肾区肿块。肾实质浸润性尿路上皮癌临床和影像学表现不典型，常误诊为肾实质炎症或肾实质肿瘤，且此肿瘤往往分级较高，临床病情进展迅速，确诊时已属晚期，易发生局部浸润及远处转移，预后差。

由于浸润型尿路上皮癌缺乏特征性的症状和影像学表现，术前诊断困难。常规检查手段如B超、CT、MRI等影像学检查均不能确诊。尿脱落细胞学检查是最传统且侵袭性最小的检查，但临床实践表明，呈浸润性生长的上尿路肿瘤，细胞脱落相对较少，尿脱落细胞学检查阳性率较低[3]。输尿管镜优点是可以直接观察肾盂腔内病变，可取活检送病理检查，确诊率高；但缺点是有创，可能引起肿瘤随尿路扩散或沿穿刺通道种植转移，此外输尿管硬镜在诊断肾盂肿瘤时操作难度较大，尤其是老年男性患者，输尿管硬镜难达肾盂高度，需慎重选择[4]。肾实质浸润性尿路上皮癌确诊仍然要依靠术后病理检查，且可为后续辅助治疗提供依据。肾实质浸润型尿路上皮癌的病理表现为：可见起源于肾盂的肿瘤呈浸润生长，与肾实质边界不清，颜色灰白，质硬；易与典型肾癌的膨胀性生长、边界清楚且质软相鉴别。镜下低级别尿路上皮癌表现为：乳头状结构，乳头可有融合和分支；细胞核轻度不规则增大，核仁不明显，分裂像少见。高级别表现为乳头融合明显，细胞呈实性片状巢状，伴间质反应及坏死，细胞极向消失排列紊乱；细胞核异型性明显，核分裂常见。UroplakinⅢ是尿路上皮高度特异性的免疫辅助标志物[5]，UC患者的EMA、CK20、CK7表达率也很高。本例患者手术病例组织免疫组化检查显示EMA阳性，证明是上皮来源，结合镜下表现，确诊为肾浸润性高级别尿路上皮癌。

尿路上皮癌属于化疗敏感性肿瘤，单药的有效率在28%～42%[6]，主要化疗药物有顺铂、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西紫杉醇[7]和吉西他滨[8]，中位总生存期在8.4～12.5个月。一项以吉西他滨单药或联合顺铂（GC）方案的Ⅱ期临床研究显示该方案的有效率达24%～28%。Guline等报道了吉西他滨或吉西他滨加奥沙利铂一线治疗不宜采用以顺铂为基础的化疗方案的随机Ⅱ期临床研究。结果提示对于不适合用顺铂联合化疗的进展期尿路上皮癌患者，用奥沙利铂代替顺铂并未显出比单用吉西他滨更好的效果[9]。但对于一线化疗失败以及难治性晚期尿路上皮癌，尚缺乏有效的治疗，没有标准的二线治疗方案。几项早期的单药方案的Ⅱ期临床研究均未获得理想疗效，有效率仅为20%左右[10-12]。因此对于晚期尿路上皮癌的二线治疗，单纯化疗不是首选的治疗策略，化疗联合靶向治疗、免疫治疗联合靶向治疗可能会有所突破。但靶向药物，如雷帕霉素抑制剂依维莫司、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗、血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗以及多靶点酪氨酸酶抑制剂索拉菲尼和舒尼替尼等，在转移性尿路上皮癌中的应用还处于临床研究阶段。

本例患者同时存在双源癌，PET-CT提示同时出现双肺肺部及左侧腰背部皮下转移。左侧腰背部皮下肿块穿刺病理提示：转移性尿路上皮癌，考虑是左肾穿刺活检针道转移所致，患者因此拒绝肺部转移灶穿刺活检明确病理来源。结合病史及影像学表现，考虑肺部转移灶尿路上皮癌来源可能性大。因此，一线治疗选用长春瑞滨联合雷替曲塞的方案。2个周期后复查胸腹部CT评估，肺部转移灶及左侧背部肿块均增大，考虑病情进展。通过查阅相关文献，一项西妥昔单抗单药或联合紫杉醇治疗治疗晚期膀胱尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究提示：虽然西妥昔单抗单药抗尿路上皮癌活性有限，但联合紫杉醇可以明显增加抗瘤效果[13]。因此二线给予西妥昔单抗联合紫杉醇的方案，同步左侧腰背部肿块射波刀治疗。1个周期后复查胸腹部CT评估，肺部病灶缩小、左侧腰背部肿块缩小。现已用此方案治疗了4个周期，患者病情平稳，评价为病情稳定（SD），仍在定期治疗中。

对于进展期尿路上皮癌，无论是一线还是二线治疗都一直是个难题，化疗收效相对较慢。近年来，新的靶向药物不断问世。在靶向治疗方面，尽管多项临床研究在单药治疗上没有明显效果，但有些Ⅱ期临床研究显示靶向药物与化疗联用可以提高疗效，值得更进一步地研究并在临床上尝试，以为患者带来更大的生存获益。

［1］Jemal A,Siegel R,Xu J,et al.Cancer statistics[J].CA Cancer JClin,2010,60:277-300.

［2］Roupret M,Zigeuner R,Palou J,et al.European guidelines for the diagnosis and management of upper urinary tract urothelial cell carcinomas[J].Eur Urol,2011,59:584-594.

［3］Todenhofer T,Hennenlotter J,Esser M,et al.Combined application of cytology and molecular urine markers to improve the detection of urothelial carcinoma[J].Cancer Cytopathol,2013,121:252-260.

［4］Chen GL,Bagley DH.Ureteroscopic management of upper tract transitional cell carcinoma in patients with normal contralateral kidneys[J].J Urol,2000,164:1173-1176.

［5］Gulmann C,Paner GP,Parakh RS,et al.Immunohistochemical profile to distinguish urothelial from squamous differentiation in carcinomas of urothelial tract[J].Hum Pathol,2013,44:164-172.

［6］Loehrer PJ,Einhorn LH,Elson PJ,et al.A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate,vinblastine,and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma:a cooperative group study[J].JClin Oncol,1992,10:1066-1073.

［7］De Wit R,Kruit WH,Stoter G,et al.Docetaxel(Taxotere):an active agent in metastatic urothelial cancer;results of a phase II study in non-chemotherapy-pretreated patients[J].Br JCancer,1998,78:1342-1345.

［8］Stadler WM,Kuzel T,Roth B,et al.Phase II study of single-agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer[J].J Clin Oncol,1997,15:3394-3398.

［9］Culine S,Flechon A,Guillot A,et al.Gemcitabine or gemcitabine plus oxaliplatin in the first-line treatment of patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium unfit for cisplatin-based chemotherapy:a randomized phase 2 study of the French Genitourinary Tumor Group(GETUG V01)[J].Eur Urol,2011,60:1251-1257.

［10］Lorusso V,Pollera CF,Antimi M,et al.A phase II study of gemcitabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum.Italian Co-operative Group on Bladder Cancer[J].Eur J Cancer,1998,34:1208-1212.

［11］Dreicer R,Li S,Manola J,et al.Phase 2 trial of epothilone B analog BMS-247550(ixabepilone)in advanced carcinoma of the urothelium(E3800):a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group[J].Cancer,2007,110:759-763.

［12］Bellmunt J,Theodore C,Demkov T,et al.Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract[J].J Clin Oncol,2009,27:4454-4461.

［13］Wong YN,Litwin S,Vaughn D,et al.Phase II trial of cetuximab with or without paclitaxel in patients with advanced urothelial tract carcinoma[J].J Clin Oncol,2012,30:3545-3551.