晚期食管鳞癌二线药物治疗的研究进展

王玺 黄镜

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

晚期食管鳞癌二线药物治疗的研究进展

王玺 黄镜＃

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

食管癌是全球尤其是在我国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。我国食管癌的主要病理类型为鳞癌，但鳞癌手术后复发率和转移率仍较高，且预后差，患者需要进一步接受以化疗为主的综合治疗。晚期食管鳞癌一线治疗多采用含铂方案，但治疗失败后患者的中位生存时间不到1年，而二线药物治疗无标准的治疗方案。本文系统总结了国内外针对食管鳞癌二线治疗的研究结果，以期为临床治疗提供选择依据。

食管癌；化疗；二线治疗

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，其中鳞癌的发病率占90%。患者预后差，总体5年生存率不到30%。根治性切除术后出现局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因，近75%的患者在确诊时已发展为晚期或伴有远处转移。因此，寻找有效的药物控制肿瘤转移并探索综合治疗方案是治疗的关键。晚期食管癌一线化疗大多采用含铂或以氟尿嘧啶为基础的方案，有效率为40%～60%[1-3]。但一线治疗失败后的患者预后极差，中位生存时间（median overall survival，mOS）仅为5～10个月。

1 单药化疗

Burkart等[4]进行的伊立替康单药治疗顺铂耐药的晚期食管癌的Ⅱ期临床研究，各入组7例鳞癌和腺癌患者，既往均接受过平均4个周期的含顺铂方案一线化疗。结果显示客观缓解率（objective response rate，ORR）为15.4%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为38.5%，中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS）为2个月，mOS为5个月。

Akutsu等[5]回顾性分析了替吉奥单药二线治疗20例不可切除或复发的食管鳞癌患者，其中有1例患者获得完全缓解（complete response，CR），ORR为25%，mPFS和mOS分别为3.3个月和10.8个月。3度不良反应主要为贫血（5%）、乏力（15%）和腹泻（15%），无4度毒性反应的发生。

另有两项Ⅱ期研究将单药多西他赛用于顺铂耐药的晚期食管癌患者[6-7]，其中一项研究纳入的均为腺癌患者，另一项研究纳入的鳞癌患者比例为94%。结果显示ORR分别为0和17%，mOS分别为3.4个月和8.1个月。

还有一项来自日本的回顾性研究纳入163例既往接受氟尿嘧啶联合铂类方案化疗的晚期食管鳞癌患者，随机分为两组，分别接受多西他赛（n= 132）或紫杉醇（n=31）治疗。两组的有效率分别为20.7%和5.9%，mPFS均为2.3个月，mOS分别为5.3个月和6.1个月[8]。另外，M izota等[9]分析了既往接受含铂方案化疗的晚期食管鳞癌患者，其中接受多西他赛化疗方案的患者为86例，接受紫杉醇化疗方案的为36例。两组因毒性反应而减量的患者分别占27.8%和2.6%；有效率分别为25.7%和10.3%；两组的mPFS（2.1个月vs 3.5个月）和mOS（6.1个月vs 7.2个月）均无统计学差异。

2.1 以多西他赛为基础的方案

有研究纳入20例既往接受含铂方案化疗的转移性食管癌患者[10]，采用多西他赛60 mg/m2（d1）+顺铂10 mg/d（d1～5）+氟尿嘧啶500 mg/d（d1～5）方案化疗，每3周重复1次。结果1例患者获得CR，ORR为35%，疾病进展时间和mOS分别为4个月和8个月。尽管顺铂和氟尿嘧啶都已

2 联合化疗

减量，但3度以上毒性反应的发生率仍高达65%。另外，M inam ide等[11]纳入32例顺铂或卡铂联合氟尿嘧啶化疗失败的晚期食管鳞癌患者，采用多西他赛70mg/m2（d1）+顺铂80mg/m2（d1）+氟尿嘧啶800mg/m2（d1～5）方案化疗，每3周重复1次，有效率高达50%。

有多项研究探讨了多西他赛联合奈达铂二线治疗晚期食管癌的疗效和安全性。国内的一项前瞻性研究采用多西他赛30mg/m2和奈达铂50mg/m2双周方案治疗顺铂耐药的晚期食管鳞癌患者[12]。共有48例可评估的患者，ORR为27.1%，mPFS和mOS分别为3.1个月和5.9个月，1年生存率为16.7%。患者出现的3/4度毒副反应主要为贫血（8.7%）、白细胞减少（17.4%）和中性粒细胞减少（19.6%）。另一项前瞻性研究纳入20例顺铂治疗复发或耐药的晚期食管鳞癌患者，采用多西他赛60 mg/m2+奈达铂80 mg/m2方案化疗，ORR为25%，mPFS和mOS分别为14周和26周，3/4度中性粒细胞减少的发生率高达50%[13]。另外，Osaka等[14]回顾性分析了既往化疗或同步放化疗失败的28例食管鳞癌患者，采用多西他赛30mg/m2和奈达铂40mg/m2双周方案治疗，其中60.7%的患者完成了治疗，完全缓解率和部分缓解率分别为3.6%和35.7%。mOS为8.5个月，1年生存率为15.9%。Kanai等[15]回顾性分析了27例既往接受氟尿嘧啶和顺铂化疗的晚期食管癌患者，二线化疗方案为多西他赛30 mg/m2和奈达铂40 mg/m2，每2周重复1次。有效率为11%，DCR为52%，mOS为11个月。

另有两项研究将多西他赛联合希罗达作为二线方案治疗晚期食管癌患者。其中一项德国的Ⅱ期研究纳入8例（鳞癌5例，腺癌3例）既往含铂方案化疗失败的晚期食管癌患者，给予多西他赛75 mg/m2（d1）+希罗达1000mg/m2（d1～14）3周的化疗方案，有效率为25%（2/8），mOS为6.2个月。2例有效患者的组织学类型均为鳞癌，但是近一半的患者出现了3/4度中性粒细胞减少的不良反应[16]。另一项国内的Ⅱ期临床研究采用多西他赛联合希罗达治疗30例顺铂和氟尿嘧啶化疗失败的转移性食管鳞癌患者，具体用法为多西他赛60 mg/m2（d1）+希罗达825 mg/m2（d1～14），每3周重复1次。结果显示ORR为23%，mPFS和mOS分别为3个月和8.5个月。3/4度不良反应主要为中性粒细胞减少（33.3%）、贫血（16.7%）、血小板减少（10%）、手足综合征（13.3%）和乏力（10%）[17]。

一项韩国的Ⅱ期研究采用多西他赛70mg/m2+顺铂75mg/m23周方案治疗既往顺铂/氟尿嘧啶化疗的晚期食管鳞癌患者，在35例可评估的患者中，有1例获得CR，有效率为34.2%，mPFS和mOS分别为4.5个月和7.4个月[18]。另外，日本学者Nakamura等[19]回顾性分析既往接受化疗的复发或转移性食管癌患者21例，二线化疗方案为多西他赛30mg/m2（每2周重复1次）+替吉奥80mg/（m2·d）（d1～14，每4周重复1次）。在14例可评估的患者中，有效率为21%，mOS为10个月，1年生存率为38%。

2.2 以伊立替康为基础的方案

2.2.1 伊立替康联合多西他赛 一项德国的Ⅱ期研究[20]将该方案用于既往含铂方案治疗失败的食管癌患者，其中鳞癌11例，腺癌13例。初始剂量为伊立替康160mg/m2+多西他赛75mg/m2，每3周重复1次。因入组的4例患者均出现中性粒细胞减少性发热，后将方案调整为伊立替康55mg/m2+多西他赛25 mg/m2，d1，d8，d15，每4周重复1次。结果显示ORR为12.5%，DCR为33.3%，mPFS和mOS分别为2.6个月和5.6个月。3/4度不良反应主要为中性粒细胞减少（8.3%）、乏力（20.8%）、腹泻（12.5%）、恶心呕吐（8.3%）和便秘（4.2%）。英国学者Hawkes等[21]回顾了41例一线含铂方案化疗失败的晚期食管癌患者，其中鳞癌4例，腺癌37例。二线化疗方案为伊立替康60 mg/m2+多西他赛35mg/m2，d1，d8，每3周重复1次。结果显示ORR为33%，mPFS和mOS分别为11周和24周。其中15例患者因毒性反应将药物减量，另有2例患者甚至出现治疗相关性的死亡。

2.2.2 伊立替康联合氟尿嘧啶类药物 目前仅有两项Ⅱ期临床研究探索伊立替康联合氟尿嘧啶类药物二线治疗晚期食管癌的疗效。英国一项Ⅱ期临床试验[22]将伊立替康联合氟尿嘧啶二线治疗晚期胃食管癌，具体方案为伊立替康180mg/m2+氟尿嘧啶400mg/m2+氟尿嘧啶1200mg/m2持续泵注48 h，每2周重复1次。38例晚期胃食管癌患者中，食管癌占39.5%，组织学类型为腺癌的患者占92.1%。总有效率为29%，mPFS为3.7个月，mOS为6.4个月。该学者的另一项Ⅱ期临床研究[23]报告了伊立替康250 mg/m（2d1）+希罗达1000 mg/m2（d1～14）3周方案二线治疗29例晚期胃食管癌患

者，其中食管癌患者占45%，但食管腺癌的比例却高达93%，结果显示患者的ORR为17%，mPFS和OS分别为3.7个月和6.5个月。上述研究中3/4度毒性反应主要为中性粒细胞减少（26%～31%）、贫血（13%～14%）、腹泻（8%～15%）和乏力（16%～31%）。

3 靶向治疗

有两项Ⅱ期研究初步探索了EGFR受体抑制剂吉非替尼/厄洛替尼用于食管癌二线治疗。Janmaat等[24]采用吉非替尼500mg/d方案治疗36例食管癌患者，其中鳞癌9例，腺癌27例。每8周复查1次，有1例患者（2.8%）获得部分缓解，10例（27.8%）病情稳定。mPFS和mOS分别为2个月和5.5个月。亚组分析显示鳞癌患者及EGFR高表达者DCR更高。Ilson等[25]将厄洛替尼（150mg/d）用于30例（鳞癌13例，腺癌17例）食管癌患者，其中24例EGFR高表达的患者中有2例（8%）获得部分缓解，6例EGFR阴性患者则无一例有效。在食管鳞癌患者中，mPFS和OS分别为3.3个月和8.2个月，而在腺癌患者中，mPFS和mOS则分别为1.6个月和11.2个月。

2014年首个关于食管癌二线治疗的Ⅲ期随机对照研究发布了结果。这项Ⅲ期、平行、随机、安慰剂对照试验[26]共纳入450例食管癌患者，按照1∶1的比例随机分为吉非替尼治疗组（500mg/d）和安慰剂组，其中鳞癌占24%（106/450），腺癌占76%（341/450）。两组的OS并无差异（3.73个月vs 3.67个月，P=0.29），但是吉非替尼组的PFS较安慰剂组的略有延长，且有统计学意义（1.57个月vs 1.17个月，P=0.02）。两组的DCR分别为24%和16%（P=0.023）。最常见的3/4度不良反应为乏力（11%vs 6%）和腹泻（6%vs 1%）。

2015年ASCO年会上中国医学科学院肿瘤医院报道了一项埃克替尼二线治疗38例EGFR过表达或基因扩增的食管癌（鳞癌37例，腺癌1例）Ⅱ期研究[27]，患者的有效率为15.2%，1例获得CR，DCR为54.5%，无3/4度不良反应发生。

总之，现有的化疗和靶向治疗在晚期食管癌二线治疗中的疗效有限，患者的中位生存时间不到1年。因此，寻找食管癌发病的关键基因并优选人群是提高药物治疗疗效的主要方向。

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R735.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.02

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangjingwg@163.com

2015-07-01）