去势抵抗型前列腺癌的研究进展

郑路 安恒庆 张立东

新疆医科大学第一附属医院泌尿外科，乌鲁木齐830054

去势抵抗型前列腺癌的研究进展

郑路 安恒庆 张立东#

新疆医科大学第一附属医院泌尿外科，乌鲁木齐830054

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的发病率在我国呈明显升高的趋势。前列腺癌发生、发展与糖皮质激素的水平有着显著的关系，其中内分泌及抗雄激素治疗是PCa治疗的重点，在治疗1～2年后导致的去势抵抗型前列腺癌（castrate resistant prostate cancer，CRPC）一直是临床研究的热点。本文总结了应用新一代的抗雄激素药物阿比特龙、恩杂鲁胺等，以为临床治疗选择提供依据。

前列腺癌；内分泌治疗；激素依赖；激素抵抗

据统计，2013年以后美国PCa的发病率已经超过肺癌，成为男性因肿瘤死亡的第一大原因[1]。最近十年，PCa已成为我国发病率增长最快的肿瘤之一[2]。早期PCa多采用手术或根治性放疗的方法[3]，晚期PCa主要靠手术或者药物去势治疗[4]。在去势治疗的初期，大多数肿瘤体积缩小，前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）水平明显下降，泌尿系统梗阻症状等均有所改善。但是在治疗1～2年以后，部分患者开始转为“CRPC”[5]，平均生存期不超过5年[6]。目前，随着医学的发展，关于CRPC的治疗也在不断地进步与创新，但治疗仍十分困难和棘手。

1 CRPC的发病机制与诊断

1.1 CRPC发病机制

CRPC的发病机制尚未完全明确，目前研究认为主要涉及以下几种观点：第一，雄激素受体（androgen receptor，AR）的高度甲基化[7]和AR的乙酰化修饰。其中的Tip60（60 kD）是一种组蛋白乙酰化转移酶。通过乙酰化AR而增强AR的转录活性，促进AR的核转移，进而导致CRPC细胞的增殖[8]。第二，多项研究[9-11]发现，m iRNA和长链非编码RNA亦参与调控PCa的发生与进展，其中Let-7、miRNA-185、m iRNA-31等分别通过调节Myc的表达、结合AR的3′非翻译区（3′untranslated regions，3′UTR）的第173～179位核苷酸，以及与AR的DNA特定结合区域的直接相互作用，来抑制AR的表达和活化，进而抑制PCa的进展。Hagman等[12]研究还发现，m iRNA-205与肿瘤的转移和患者的低生存率呈负相关，其在CRPC中呈低表达。第三，在关于肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）的研究中还发现，CRPC与一种数量极少但有无限增殖和分化能力并可自我更新的前列腺癌肿瘤干细胞（prostate cancer stem cells，PCSC）有着密切关系[13-14]，其主要机制为PCSC既不表达雄激素受体，也不依赖于雄激素生长，最终因内分泌治疗失败而致肿瘤复发[15]。

1.2 CRPC的诊断

我国诊断CRPC的标准是在参考欧美国家诊断标准的同时并结合我国实际情况而制定的[16]，内容主要包括：①初次持续雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病进展。②血清睾酮达到去势水平50 ng/m l或1.7 nmol/L以下。③连续3次（间歇1周）血清总PSA大于最低值50%以上和总PSA＞2 ng/m l。④ECT全身骨扫描考虑2处以上骨转移或软组织病变进展。

2 CRPC的治疗

2.1 多西他赛

多西他赛（TXT）是治疗CRPC的一线药物，主要作用于前列腺肿瘤细胞的α、β微管蛋白二聚体，通过扰乱纺锤体的功能而阻碍细胞的有丝分

裂，从而引起细胞凋亡并发挥抑制雄激素受体的作用[17]。根据美国临床肿瘤学会TAT327[18]和SWOG9916[19]的两项研究显示，多西他赛联合泼尼松能明显改善CRPC患者的临床症状并使患者的总生存时间延长20%～24%，以多西他赛加泼尼松为主再联合贝伐珠单抗能明显提高患者的客观缓解率和延长无进展生存时间（progression-free survival，PFS）达2.4个月[20]。但随着治疗周期、遗传性或获得性耐药、患者自身病情变化等，部分CRPC患者开始出现对多西他赛的耐药或治疗效果不佳的表现。主要机制涉及Ⅰ型β-微管蛋白编码基因F2701的突变[21]、趋化因子CCL2表达上调[22]、NF-kB的激活、m iRNA-21的过度表达等。针对这部分患者，新的化疗策略应运而生。

2.2 新化疗策略的治疗

2.2.1 新型的埃坡霉素类似物 作为一类非紫杉烷类促微管蛋白聚合剂，其作用机制与紫杉醇相似，但结构完全不同。目前的临床研究结果显示，埃坡霉素类似物细胞毒活性较紫杉醇强，且对紫杉类耐药的细胞株和小鼠肿瘤移植模型有较强的抗肿瘤活性[23]。其中以伊沙匹隆（ixabepilone）为基础的Ⅱ期临床试验表明[24]，采用伊沙匹隆35 mg/m2联合米托蒽醌12mg/m2与泼尼松10mg的方案共纳入56例CRPC患者，结果显示45%的患者PSA下降超过50%，22%的患者影像学检查有明显好转。另一项随机试验[25]纳入92例CRPC患者，结果显示使用伊沙匹隆的患者中有48%血清PSA下降，还发现这92例患者中再次使用多西他赛化疗时51%的患者血清PSA水平再次下降。而在以埃坡霉素B（patupilone）为基础的临床试验中，研究者们以埃坡霉素B 10mg/m2为治疗方案，用药3周，共纳入83例CRPC患者，其中47%的患者血清PSA下降大于50%。最常见的不良反应有食欲减退、体力下降等[26]。基于以上结果，Tewari等[25]认为，埃坡霉素类似物可以作为治疗CRPC的一线化疗或多西他赛化疗失败后的二线药物，但用药时间还需进一步讨论。

2.2.2 卡巴他赛 卡巴他赛（cabazitaxel）是一种全新的半合成紫杉醇药物，其通过与微管蛋白结合来增加微管的稳定性，将细胞阻滞于G2期和M期，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂；同时由于二甲氧基的作用，消除了对耐药基因MDRI编码的P-糖蛋白的亲和力，还可以作用于对TXT耐药的患

者。研究发现[27]，卡巴他赛能通过血脑屏障，因此，对脑转移及脊髓转移的患者会有潜在影响。在TROPIC[28]的Ⅲ期临床实验中，使用卡巴他赛联合泼尼松与米托蒽醌联合泼尼松方案治疗755例转移性CRPC患者3周，在使用卡巴他赛后都有PSA改变或临床进展，中位生存时间比使用米托蒽醌者高50%左右（2.8个月vs 1.4个月），使用卡巴他赛者PSA缓解率较使用米托蒽醌者高21.4%（39.2%vs 17.8%）。卡巴他赛常见的不良反应包括中性粒细胞减少、体力下降等，据Daniel等[29]的研究表明，在153例接受卡巴他赛的CRPC患者中，出现的3级以上不良反应主要包括中性粒细胞减少、体力下降和腹泻，预防性使用粒细胞集落刺激因子后，不良反应总体上可得到控制。

2.3 树突状细胞疫苗治疗

疫苗是治疗CRPC的一种新方案，被美国批准上市的sipuleucel-T是临床应用较多的一种，其作用机制为用含有前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）和人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony factor，GM-CSF）重新组合的蛋白刺激自体树突状细胞（dendritic cell，DC）而诱发细胞免疫。该方案需首先从患者的外周血中分离出外周血单核细胞（peripheral blood monocytes，PBM），然后利用细胞因子、肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）刺激和致敏DC，使DC分化成熟后回输入患者体内，特异性识别PAP而刺激T细胞在体内产生抗肿瘤作用[30]。Shore等[31]对Pubmed数据库中收录的相关文献进行了Meta分析，结果发现实验组和安慰剂对照组的平均生存时间分别为25.8个月和21.7个月，接受sipuleucel-T治疗的患者可以明显延长平均生存时间达4.1个月。但目前大多数细胞免疫药物还处于基础与临床研究阶段，其疗效需要进一步评估。

2.4 抗雄激素治疗

近年来，新一代的抗雄激素药物开始成为多西他赛化疗失败后CRPC治疗的替代方案，代表药物为阿比特龙（abiraterone acetate）和恩杂鲁胺（enzalutam ide）。

2.4.1 阿比特龙 阿比特龙是一种睾酮合成途径中关键酶CYP17的不可逆抑制剂，能抑制睾丸、肾上腺及前列腺肿瘤组织中雄激素的合成，明显减少CRPC患者外周组织中雄激素的合成，并降低患者的PSA水平[32-33]。2011年在美国进行的一项随机、对照、多中心的Ⅲ期临床试验（COU-AA-301/302）对阿比特龙的疗效和安全性进行了评价，纳入的1195例CRPC患者以2∶1的比例分别服用阿比特龙和安慰剂及同等剂量的泼尼松，结果显示实验组患者的中位总生存时间较安慰剂组延长4.6个月，生存分析显示阿比特龙组死亡率为42%，较安慰剂组的55%降低了13%，阿比特龙组的PSA进展时间（10.2个月）较安慰剂组（6.6个月）延长了3.6个月。这些研究推动了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Adm inistration，FDA）将阿比特龙投入临床使用。Ryan等[34]在2013年进行的随机双盲试验（COU-AA-302）中选取1088例未接受化疗的CRPC患者，给予阿比特龙及安慰剂联合泼尼松治疗，结果显示接受阿比特龙治疗者较使用安慰剂联合泼尼松治疗者PFS延长约8.2个月，并提高中位生存时间约27.2个月，对改善患者的疼痛及恢复体力都有较大的意义。Zhu等[35]和Loriot等[36]通过各自的研究均认为阿比特龙可以作为多西他赛化疗失败后CRPC进一步治疗的一线药物。Aggarwal等[37]进行的一项回顾性研究认为，在多西他赛化疗失败后，使用阿比特龙能明显缓解疾病进展，且两者之间暂不存在交叉耐药的现象。

2.4.2 恩杂鲁胺（MDV3100） 作为一种新一代小分子雄激素受体拮抗剂，恩杂鲁胺的主要作用为抑制细胞核的转移、阻断AR与活化区域DNA结合，从而导致细胞凋亡和抑制癌细胞的生长[38]，其抗雄激素受体的效应要优于比卡鲁胺[39]。Scher等[40]进行的一项随机、双盲、对照、多中心的Ⅲ期临床试验（AFFIRM）发现，接受恩杂鲁胺患者的中位生存时间为18.4个月，比使用安慰剂组患者的13.6个月延长4.8个月，恩杂鲁胺组患者的FPS为8.3个月，较使用安慰剂组患者的2.9个月延长5.4个月，恩杂鲁胺组中PSA水平降低超过50%的患者明显多于安慰剂组（54%vs 2%），可见恩杂鲁胺可以明显延长CRPC患者的生存周期，但是目前这些药物的有效期仅能维持12～18个月[41]。

2.5 肿瘤干细胞的治疗

关于PCSC的起源目前学者们仍有争议，但更倾向于其来源于正常前列腺组织干细胞的观点[42]，即人类PCa组织及PCSC中Shh信号家族成员的高度活化[43]及Wnt[44]信号通路的抑制，导致肿瘤细胞有丝分裂的瓦解和肿瘤干细胞的自我更新能力降低。基于以上研究研发的环巴胺（cyclopamine）可抑制Shh和Wnt信号通路，通过降低PCSC的活性而抑制PCa的发生和发展[45]。Lyv等[46]使用不同浓度环巴胺对PCa中LNCaP细胞进行干预，结果显示环巴胺浓度在10μmol/L、15μmol/L时能够明显抑制LNCaP细胞增殖及诱导细胞凋亡，并显著下调LNCaP细胞PCA3基因的表达。

2.6 晚期主要并发症的治疗

晚期PCa多发生骨转移，常导致患者出现病理性骨折、骨骼疼痛而严重影响其生活质量。目前针对骨转移CRPC患者的主要药物唑来膦酸的成分为双磷酸盐化合物，其主要作用是通过抑制破骨细胞的作用而缓解骨痛、降低骨相关事件（skeletal-related events，SRE）的发生概率。但目前研究显示[47]双磷酸盐类药物活性差别较大，临床疗效差异较明显。

2.6.1 地诺单抗 由于破骨细胞在骨溶解方面有重要作用，故抑制核因子-кB受体活化因子配基（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）被认为是干预PCa骨转移损伤的一种新途径。地诺单抗（denosumb）作为一抗RANKL人源单克隆抗体可抑制破骨细胞成熟和活化过称中RANK/ RANK/OPG的信号转移，从而阻止破骨细胞的溶骨作用。目前部分Ⅱ/Ⅲ期临床试验发现，地诺单抗可明显抑制患者的骨吸收，减少对伴随骨转移的PCa患者病理性骨折的发生率[48]。另外，据一项关于地诺单抗与唑来膦酸治疗CRPC骨转移的Ⅲ期临床试验[49]显示，地诺单抗发生首次SRE的时间比使用唑来膦酸者延长3.6个月，地诺单抗被证明是目前唯一优于唑来膦酸的药物[50]。其能够增加没有骨转移PCa患者的生存时间，同时由于地诺单抗抑制破骨细胞的作用，故其对骨质疏松及因ADT导致的骨丢失也有明显作用[51]。

2.6.2 镭-223 镭-223是由拜耳公司研发的一种治疗有症状性晚期骨转移但无内脏转移的CRPC患者的药物，其商品名称为Xofigo，主要作用机制为活性部位的α粒子发射同位素镭-223，并在衰变为207后释放4个α粒子，模拟骨钙的作用与羟基磷灰石复合，发射高线性能量转移，使邻近癌细胞中DNA双链裂解变性而发挥骨转移的抗肿瘤作用。ALSYMPCA[52]是一项双盲、随机、对照的试验，其发现CPRC伴骨转移的患者使用Xofigo治疗后总生存时间为14.0个月，较使用安慰剂者的11.2个月延长2.8个月，血清PSA升高延迟12周以上，碱性磷酸酶下降时间较使用安慰剂者缩短9周左右，死亡风险降低30%（HR：0.7；P＜0.001），并且由于氯化镭-223耐受性好，同时也延迟了有症状SRE的发生时间。

3 小结

以多西他赛为代表的紫杉醇类药物是CRPC患者化疗的一线药物，但随着CRPC发病机制的逐渐明确，卡巴他赛、sipuleucel-T、镭-223，以及新一代的抗雄激素药物阿比特龙、恩杂鲁胺等被进一步应用于临床，但这些药物的使用时机目前还存在较大争议，同时耐药人群的出现使CRPC患者的治疗再度陷入困境。因此，进一步地明确CRPC的发病机制和治疗时机等刻不容缓。

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R737.2

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.04

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2014-09-30）