高三尖杉酯碱在血液病中的应用及研究进展

刘黔伟 综述 魏辉 审校

中国医学科学院北京协和医学院血液病医院血液学研究所白血病诊疗中心，天津300020

高三尖杉酯碱在血液病中的应用及研究进展

刘黔伟 综述 魏辉#审校

中国医学科学院北京协和医学院血液病医院血液学研究所白血病诊疗中心，天津300020

高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）在我国用于血液病治疗已有40多年历史，广泛地应用于急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征的治疗，也可用于真红细胞增多症和原发性血小板增多症等骨髓增生性疾病的治疗。该药具有治疗效果明显且毒副作用较小等特点，随着美国FDA批准半合成高三尖杉酯碱（semisynthetic homoharringtonine，ssHHT）用于慢性粒细胞白血病的治疗，该药受到了更加广泛地关注。本文对该药的理化性质和药代特点，及其治疗血液疾病的相关研究进展进行了综述，以期进一步阐明其治疗作用机制、耐药性和不良反应情况，为临床应用提供依据。

高三尖杉酯碱；血液病；治疗；毒副作用

HHT是从三尖杉属植物提取出来的有效成分，三尖杉属植物别名粗榧，具有很强的药用价值，在《神龙本草经》与《本草纲目》中均有相关记载。20世纪70年代，中国医学科学院上海药物研究所工作人员从三尖杉属植物中分离出了HHT等有效成分，随后我国科研人员对HHT进行了大量研究，经国家批准，ssHHT成为治疗白血病的常规药物。2012年10月，美国FDA批准HHT用于慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukem ia，CML）的治疗，使该药再次成为关注的热点。

1 药物概述

1.1 HHT的理化性质和来源

HHT为类白色或微黄色结晶性粉末或无定形疏松固体，遇光色变深。HHT在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水或乙醚中微溶。HHT的熔点为143～147℃,分子式为C29H39NO9，分子量为545.63[1]。HHT是三尖杉属植物中的一种生物活性成分，能抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核体糖功能，为细胞周期非特异性抗肿瘤药。目前通过化学合成和细胞培养获得HHT的技术尚不成熟，其主要来源仍是从三尖杉属植物中直接提取[2]，在三尖杉属植物树叶上提取的HHT，可进行人工半合成，得到的ssHHT纯度可达99.7%。

1.2 HHT的药代动力学特点

HHT主要在肝内代谢，在肝微粒体的氧化作用下转化为低活性的4′-去甲高三尖杉酯碱（4′-DMHHT）[3]。HHT经肌注或者口服给药时机体吸收较为缓慢，可采用静脉注射或皮下注射的方式给药。HHT通过静脉注射在体内消除呈双相性，以3～4mg／m2的剂量持续静脉注射6 h，HHT的α半衰期约为0.5 h，β半衰期约为9.3 h[4]。HHT以6 h以上的持续性静脉注射的方式给药疗效优于短时间快速静脉给药且毒副作用也相对较少。以1.25mg／m2的剂量皮下注射HHT时，其在1 h内可达到血药峰值，且分布广泛，表观分布容积可达126.8 L／m2；其主要经尿排出，但仅有不到15%的药物以原形排出，平均半衰期约为7 h[5]。

2 HHT在血液病中的应用及研究

2.1 HHT在急性髓系白血病中的应用及研究

20世纪80年代，HHT在我国就已广泛应用于急性髓系白血病（acute myelocytic leukem ia，AML）的治疗，在大量的临床实践中逐渐形成了各种以HHT为基础的化疗方案，如HA方案（HHT、阿糖胞苷）、HAA方案（HHT、阿糖胞苷、阿克拉霉素）、HAD方案（HHT、阿糖胞苷、柔红霉素）等。在过去的30多年里，我国科研工作者对以HHT为基础的化疗方案与其他药物化疗方案疗效的对比进行了大量研究。杨科等[6]发现HA方案与DA方案（柔红霉素、阿糖胞苷）在治疗AML的疗效上相近；卞寿庚等对成年初发白血病患者进行研究时发现，以HA为基础的三联用药方案治疗AML患者时有效率较高；与标准剂量的阿糖胞苷方案相比，采用HAD方案化疗的患者完全缓解率（complete response，CR）更高，有利于患者的长期生存[7-8]。我国17家机构从2007年起对初发年轻AML患者开展了一项为期4年的多中心非盲随机对照Ⅲ期试验，结果显示采用HAA方案（高三尖杉酯碱：每天2mg/m2；阿糖胞苷：每天100mg/m2；阿柔比星：每天20mg；连用7天）治疗者，其CR为72.8%（150／206），三年无事件生存率为35.4%；采用HAD方案（高三尖杉酯碱每天2mg/m2连用7天，阿糖胞苷每天100mg/m2连用7天，柔红霉素40 mg/m2第1～3天连用3天）治疗者，其CR为67.2%（133／198），三年无事件生存率达32.7%；而采用DA方案（柔红霉素40～45 mg/m2第1～3天连用3天,阿糖胞苷 每天100mg/ m2连用7天）治疗者，其CR仅为61%（102／205），三年无事件生存率仅23.1%。结果表明以HHT为基础的三联用药方案，尤其是HAA方案，适用于初发年轻AML患者[9]。

HHT是一种蛋白翻译抑制剂，通过影响核糖体A位而阻碍蛋白质合成的起始延长阶段，即HHT可与氨基酰t-RNA竞争核糖体A位，从而阻断蛋白质的合成[10]。由于HHT具有阻碍蛋白合成的作用，可使多种蛋白数量减少，其中以短寿蛋白减少更为显著，而其中一些短寿蛋白在细胞生存和增殖中起着非常重要的作用。HHT也可通过调控基因表达诱导白血病细胞凋亡，有体外实验的结果显示，HHT可以通过上调促凋亡基因bax表达，从而促使AML细胞凋亡[11]。但在之后的报道中，有学者采用无bax基因的HL-60细胞对HHT是否可诱导细胞凋亡进行了相关实验，发现bax基因的上调仅仅是细胞接收到凋亡指令后的一个信号，并非HHT诱导凋亡的必备环节。而Tang等[12]发现，HHT介导细胞凋亡的一个早期事件是MCL-1表达的下调，MCL-1表达的减少在HHT诱导的凋亡中具有重要作用。同时也有研究显示，HHT作用于人早幼粒急性白血病细胞（HL-60细胞），可抑制其原癌基因bcl-2和c-myc表达，同时上调抑癌基因p15表达，从而达到抑制

2.2 HHT在CML中的应用及机制

在我国，HHT用于CML治疗已有多年，其具有有疗效好，安全性高等特点。李玉峰等[14]在对CML慢性期患者进行诱导缓解和长期维持治疗时，发现与接受羟基脲治疗的患者相比，接受HHT治疗的患者的慢性期持续时间更长，细胞遗传学缓解率更高。在对CML急变期患者进行的研究中，Li等[15]发现HA方案对于此类患者具有很好的疗效。2012年，FDA批准HHT用于对2种及以上酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）有抗药性或不耐受的慢性期或加速期慢性粒细胞性白血病患者的治疗。Cortes等[16]发现，HHT用于治疗对TKI无效的T315l突变的CML慢性期患者时，机体的血液学完全缓解率达77%（48/62），细胞遗传学缓解率为23%（14/62）。

HHT可提高其他治疗CML药物的活性，如a-干扰素、阿糖胞苷等，HHT与伊马替尼共同使用可产生协同效应[17]。HHT能治疗CML可能与其降低BCR-ABL癌蛋白和MCL-1的蛋白质水平有关[18]。有研究结果显示，HHT可减少k562细胞NF-kb和BCL-2蛋白表达，从而诱导k562细胞调亡[19]。HHT还可抑制CML细胞内mir-17-92基因簇表达，产生非抑制酪氨酸激酶的凋亡诱导途径[20]，这一机制也许可以解释，对于TKI治疗无效的T315l突变患者，HHT仍然有效的原因；但也有学者认为HHT是一种广谱的TKI，它可抑制由JAK2V617F、BCR/ABL等原癌基因蛋白引起的信号蛋白分子磷酸化的过程，从而阻碍肿瘤细胞生存和增殖所必需的信号途径[21]。

2.3 HHT在骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）中的应用及研究其增殖的效果[13]。

HHT治疗中高危骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）具有较好疗效,且临床组合用药方案较多。有学者发现HG方案（HHT、粒细胞集落刺激因子）对于MDS-RAEB型的患者疗效较好，但目前尚无确切资料能证明HG方案的两种药物间具有协同作用[22]。研究资料表明CHG预激化疗方案（阿糖胞苷、HHT、粒细胞集落刺激因子）对MDS疗效确切、不良反应较轻、无严重毒副作用和治疗相关死亡率、无病生存期长，是高效低毒的新型化疗方案[23]。苏基滢等[24]发现CHG方案治疗高危MDS患者的有效率可达70%（23/33），与CAG方案（阿糖胞苷、阿柔比星、粒细胞集落刺激因子）疗效相近。

有体外研究显示，HHT可通过上调促凋亡基因bax表达诱使MDS患者的细胞凋亡[11]；也有学者在研究HHT对MDS患者MUTZ-1细胞作用时发现，HHT能诱导MUTZ-1细胞凋亡，抗凋亡基因survivin的mRNA下调可能是导致MUTZ-1细胞凋亡的机制之一[25]。

2.4 HHT在其他血液病中的应用及研究

HHT可用于治疗真红细胞增多症（polycythemia vera，PV）和原发性血小板增多症（essential thrombocythem ia，ET）。研究资料显示，单独使用小剂量HHT治疗高危PV或者ET，可取得非常可观的短期效果，HHT可作为PV或ET的二线药物，用于一线药物疗效不佳或对α-干扰素或羟基脲不能耐受的患者的治疗[26]。关于HHT治疗淋巴细胞白血病和淋巴瘤的报道尤为少见，主要是实验室阶段的研究报道。实验室资料显示，HHT同样可以减少慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukem ia，CLL）中MCL-1的表达。同时由于基质介导的CLL患者对于氟达拉滨的耐药性，HHT可以将其逆转，这也为临床对氟达拉滨产生耐药性的CLL患者提供了一种新的治疗思路[27]。

3 HHT的毒副作用及耐药性

研究表明，HHT具有骨髓抑制、心脏毒性、低血压、高糖血症等毒副作用及恶心、呕吐、消化等不良反应。HHT毒副作用与用于血液病治疗的多数化疗药物相比较为温和且多数可逆。HHT毒副作用的发生率与给药途径和注射持续时间有一定的关系，部分毒副作用的发生与给药剂量有关。研究资料显示，长时间持续静脉输注HHT的患者的心血管不良反应的发生率低于短时间快速输注的患者；采用相同时间静脉输注HHT时，低剂量组患者的心血管不良反应发生率低于高剂量组[5，28]。HHT的心脏毒性主要表现为心律失常、心肌缺血，且它对心脏左室射血分数的影响甚至大于柔红霉素[29]，对于心功能不全患者应慎重使用。皮下注射HHT产生的骨髓抑制以血小板减少的发生率较高，中性粒细胞减少的发生率次之[5，16]，虽多数可逆，但临床应用时也应做好监测，采取合理措施。

HHT耐药事件发生率相对较低，研究者认为HHT耐药发生与某些基因表达有关，研究发现HHT诱导k562细胞产生多药耐药的机制与MDR1基因、GCS基因的表达有关[30]，但目前尚无HHT与阿糖胞苷、巯嘌呤、伊马替尼等化疗药物交叉耐药的报道。

4 结语与展望

HHT的发现至今已有近40年，我国科研工作者长期以来对其持续开展了大量的研究，并运用于AML、CML、MDS、PV和ET的治疗。HHT毒副作用相对较小，耐药发生率较低，临床用药组合较灵活，可与其他药物合用达到协同作用或减少其他药物用量，从而增加患者耐受性。但目前对于其作用机制、毒副作用及耐药性的研究还不够完善，临床应用也缺乏大样本多中心的随机对照试验。随着美国FDA批准HHT可作为CML治疗药物，HHT的研究和应用也迎来了更加广阔的前景，但可能伴随着新的毒副作用的发现和广泛应用后耐药性的出现，也会带来新的挑战。但我们有足够的理由相信，随着更大临床样本的研究和更加深入的机制探索，HHT在血液病领域会有更加广泛的临床应用，会为更多的血液病患者带来新的曙光。

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R733.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.07

#通信作者（corresponding author），e-mail：weihuiwh73@yahoo.com

2014-12-28）