氧化型低密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系的研究

（天津医科大学宝坻临床学院天津 宝坻 301800）

动脉粥样硬化（AS）是大多数心脑血管疾病发生的病理基础。目前已得到公认的动脉粥样硬化的主要危险因素有性别、年龄、血脂异常、吸烟、糖尿病等，低密度脂蛋白（LDL）作为血浆中胆固醇的主要载体，在诸多因素中,是唯一不需要其他危险因素协同而诱发动脉粥样硬化的危险因素，是动脉粥样硬化发生过程中的重要环节之一。近年来大量基础及临床研究资料显示，LDL 在体内被氧化修饰的氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)，其引发的一系列病理生理过程是导致AS 形成的关键,与冠脉综合征患者病情严重程度密切相关[1]。现将近年来国内外OX-LDL的临床价值综述如下。

1 OX-LDL 的来源

体内有多种机制导致脂蛋白发生氧化，血浆中OX-LDL 来源尚不明确。目前认为可能有两种途径，即金属依赖性和金属离子非依赖性反应。途径有：1）细胞内脂质氧化后被转移到LDL 上，引发链式反应，从而氧化LDL 中的脂质。2）LDL 与细胞接触二倍氧化。3）细胞生成如脂质氧化酶之类的离子或因子，释放至介质内而使LDL 氧化[2]。同时也有人认为OX-LDL 不是来源于金属离子的氧化，可能是由动脉内膜中与细胞相连的活性氧化酶引起。LDL 的氧化过程是一种自由基的链式连锁反应，为3 个阶段：迟滞阶段、增殖阶段、分解阶段。

目前，对于LDL 被氧化的具体位置还没有被证实，一般认为在体内LDL 浓度升高、内皮损伤等情况下。LDL 渗透进入动脉内皮下开始被氧化。少量氧化LDL 可返流回外周血；或转移的氧化位点与外周血中LDL 等脂蛋白受体结合。

2 OX-LDL 在动脉粥样硬化形成中的病理生理作用

2.1 诱导血管内皮细胞损伤 血管内皮细胞覆盖在血管腔内表面，它的主要作用是维持血管结构和功能的完整性，同时参与调节凝血、炎症过程中白细胞的黏附、血管的紧张性等。反应损伤学认为，动脉粥样硬化始发于OX-LDL 所致的内皮功能失调。研究显示，OX-LDL 引起血管内皮细胞功能障碍和内皮细胞损伤这一作用是诱发动脉粥样硬化发生的始动环节[3]。同时，OX-LDL 还可通过其细胞毒性作用直接损伤内皮细胞。研究发现内皮细胞与OX-LDL 共培养24 h 后，其内部参与细胞骨架构成的微丝有较明显的破坏，分布紊乱[4]。增大内皮细胞间隙和通透性，从而有利于致动脉粥样硬化的脂质颗粒和炎症细胞更易渗透入内皮下，加速了粥样斑块的形成。此作用可能是OX-LDL 导致动脉粥样硬化形成的机制之一。

2.2 诱导单核细胞向内皮下的趋化 OX-LDL 可以通过刺激诸多介导单核细胞上调内皮细胞黏附的细胞因子的基因表达[5]。合成各种蛋白，形成相应的膜结构和细胞因子。如其可以刺激单核细胞趋化蛋白1 的表达,它是单核细胞向内皮下趋化穿越的最重要的转运蛋白。OX-LDL 还能促使内皮细胞和血小板产生一种颗粒膜蛋白，它能在细胞激活的基础上快速翻译到细胞膜上，从而结合中性粒细胞和单核细胞。大量研究还证实，激活的内皮细胞还可表达细胞间黏附分子和E 选择素及趋化因子增多，使外周单核细胞和巨噬细胞等炎症细胞趋化聚集到血管内皮细胞，诱导炎症反应和内皮损伤，即为动脉粥样硬化的初始阶段。

2.3 诱导并参与形成泡沫细胞 由于表面的抗原决定簇的改变，OX-LDL 可以被巨噬细胞及血管平滑肌细胞表面的清道夫受体A1 识别结合[6]，而且OX-LDL能抵抗溶酶体酶和组织蛋白酶对它的降解，造成细胞内脂质大量聚集而转变为泡沫细胞。巨噬细胞吞噬OX-LDL 后，由于OX-LDL 的细胞毒作用，可刺激巨噬细胞分泌产生一种特定的巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），负责介导巨噬细胞的激活、分泌、增殖、聚集、退化,并进一步转变为泡沫细胞，OX-LDL 还可以作为一种抗原刺激机体产生抗体后与之结合形成循环免疫复合物，及诱导血管平滑肌细胞内吞OX-LDL，使之形成平滑肌源性泡沫细胞[7]。亦可通过细胞膜上的LOX-1 受体摄取OX-LDL，形成泡沫细胞。

2.4 OX-LDL 与AS 斑块不稳定性 有报道指出，动脉粥样硬化发展的后期，不稳定斑块破裂引发血栓形成，导致急性临床事件的发生。斑块内蛋白酶活性升高，细胞凋亡增加在导致影响斑块不稳定中发挥了重要的作用。在动脉粥样硬化斑块特别是在不稳定斑块内基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase MMPs)等蛋白水解酶的活性与正常动脉组织相比显著升高，导致组成纤维帽的细胞外基质降解，强度减小，从而导致斑块纤维帽变薄易破裂。OX-LDL 在体外可以诱导人冠状动脉平滑肌细胞表达MMP-1 和MMP-2。OX-LDL 还可以在诱导内皮细胞表达。MMP-1 的同时抑制金属蛋白酶组织抑制物1(tissue inhibitor of metal-loproteinase-1,TIMP-1)的表达。TIMP-1 是MMPs 的内源性抑制剂，因此引起细胞基质的降解，在影响斑块稳定性方面发挥作用。有研究证实，OX-LDL 诱导MMPs 表达的作用是植物血凝素样OX-LDL 受体介导的[8]。同时还有学者认为，OX-LDL 具有抗AS 作用，即为AS 保护性因素[9-10]。OX-LDL 在动脉粥样硬化形成中的作用，在各研究中有明显差别，其原因与OX-LDL 复杂性有关。

2.5 OX-LDL 与抗动脉粥样硬化 以往大量研究及文献报道均证实OX-LDL 与致动脉粥样硬化密切相关，是其独立危险因素，但最近亦有文献报道，口服耐量OX-LDL 能弱化早期和进展期动脉粥样硬化，其效应机理已经被确证。口服大剂量的抗原会导致抗原特异T 细胞的应答力降低或缺乏，而低剂量的抗原能诱导产生抗原特异的调节T 细胞。口服给予的抗原进入肠道相关淋巴组织后可激活T 细胞，使其迁移到炎症部位，和口服抗原再次接触而产生特异性免疫抑制效应。此发现使人们对OX-LDL 有了更深层次的认识，为临床治疗动脉粥样硬化开辟了新途径，有着广泛的前景。

3 OX-LDL 水平检测的临床价值

3.1 有助于鉴别ACS 与非ACS 急性冠状动脉综合征（ACS）是心肌急性缺血的一组临床表现，主要由于不稳定斑块糜烂、破裂而形成局部血栓，导致部分或全部血管堵塞[11]。研究显示ACS 患者外周血OX-LDL 水平升高[12]，可能与AS 斑块不稳定性有关，有助于鉴别ACS 与非ACS。最新研究显示，冠心病患者的OX-LDL 水平显著增高，与病变的严重程度相关，而ACS 尤为显著[13]。

3.2 与冠状动脉病变严重程度有关 资料显示:冠心病组OX-LDL 水平明显高于非冠心病对照组。同时，研究中也注意到随着冠心病患者冠状动脉病变指数的增加，血浆OX-LDL 水平也逐渐升高。特别是，研究中进一步对冠状动脉病变的狭窄程度分析时发现，患者冠状动脉病变狭窄程度积分与血浆OX-LDL 水平之间一也存在良好的相关性。以上结果显示，血浆OX-LDL 水平的高低与冠心病患者动脉粥样硬化的严重程度有一定的相关性。可能对临床诊断冠心病具有一定的预测价值[14]。Kayo 等报道，血浆中OX-LDL 水平的高低与急性心肌梗死时冠状动脉粥样斑块的不稳定性密切相关[15]。

3.3 与冠状动脉再狭窄有关 研究发现，冠脉成形术前OX-LDL 抗体水平是发生再狭窄的独立的危险因子，而独立于传统的冠心病危险因子包括年龄、性别、高血压、高脂血症、吸烟、体质量指数及血清CRP 等。同时亦指出，OX-LDL 抗体水平再狭窄组在成形术1 周后，显著升高近1 倍[16]。由于冠脉成形术与不稳性心绞痛（UA）可能有相似的斑块破裂的病理改变，，而使此次研究结果类似于对UA 人群的研究[17]。从而提示与OX-LDL 相关的免疫反应在再狭窄的发生机制中起重要作用。

4 展望

综上所述，LDL 进入血管内皮下后，被氧化成OX-LDL 从而引起内皮细胞的损伤及单核细胞与内皮细胞黏附，并使单核细胞向内皮下趋化，进而导致巨噬细胞源性及平滑肌源性泡沫细胞的形成，又可引起MMP 的分泌及平滑肌细胞等的凋亡.影响斑块的稳定性。故OX-LDL 作为动脉粥样硬化的独立的危险因素，在动脉粥样硬化的发生、发展过程中发挥了重要的作用。同时通过抑制LDL 的氧化减少OX-LDL 的生成。及采取措施拮抗OX-LDL 的作用，有望成为抗动脉粥样硬化及预防其并发症的一条途径。有关OX-LDL 水平高低与疾病的发展、预后的关系及具体检测何位点更具临床价值及测定方法的标准化等均是有待研究的课题。

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