生物制剂治疗克罗恩病的研究进展

郑晗晗，江学良

1. 山东省警官总医院消化内科（济南 250000）

2. 山东省南山医院消化内科（济南 250000）

3. 山东中医药大学第二附属医院消化中心（济南 250001）

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎性疾病，可累及从口腔至肛门的各段消化道，全球范围内发病率逐年升高，其住院率、致残率均较高，严重影响患者的生活质量。遗传易感性、环境因素、肠道菌群改变等相互作用造成先天性和获得性免疫反应失调，从而导致CD的发生。其需要长期的药物维持治疗，传统药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫调节剂等，但治疗效果有限。随着对CD研究的不断深入，一些炎症细胞因子或介质在CD发病机制中的重要作用逐渐被发现，并在此基础上研发了一系列用于CD治疗的生物制剂。生物制剂不仅可以改善患者的临床症状、提高患者的生活质量，还能使患者获得内镜检查、影像学、生化检验结果的好转。此外，生物制剂对合并肛周病变的CD患者疗效确切。目前生物制剂已成为治疗CD的主要方式。除抗肿瘤坏死因 子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 单 克隆抗体中的英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、赛妥珠单抗（certolizumab pegol，CZP）外，目前已获得美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗CD的生物制剂还包括抗黏附分子单克隆抗体中的那他珠单抗（natalizumab）、维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ），IL-12/23单克隆抗体中的乌司奴单抗（ustekinumab）和Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂中的托法替尼（tofacitinib）。本研究就生物制剂治疗CD的研究进展及其应用作一综述。

1 生物制剂的类型

1.1 抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体

TNF-α是一种多效的促炎细胞因子，也是肠上皮细胞免疫反应的核心细胞因子，在CD的发展中起关键作用。抗TNF-α单克隆抗体能阻断TNF-α，发挥抗炎的作用，增加诱导缓解和维持缓解的疗效，显著提高CD患者的临床缓解率，促进黏膜愈合及瘘管闭合，改善患者的肠外表现，改变疾病病程，降低住院率和手术率，提高患者的生活质量。目前，全球已批准上市的治疗CD的抗TNF-α制剂包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体IFX、全人源化单克隆抗体ADA和聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段CZP。

IFX是TNF-α抑制剂，于1998年获得FDA批准上市，是首个正式用于CD治疗的生物制剂，对大部分CD患者有效。吴大鹏等研究分析了IFX治疗11例CD患者的效果，在第0、2、6周分别给予诱导缓解剂量5 mg/kg，第14、22周给予相同剂量维持。在第22周时，8例肠外瘘患者中6例有效；3例激素及免疫抑制剂治疗无效患者中2例缓解、1例有效，治疗后白细胞、C反应蛋白明显降低[1]。因此，IFX可诱导部分CD患者瘘道完全闭合，同时诱导并维持部分传统治疗无效的CD患者疾病缓解，促进病变黏膜愈合。CD患者病程越短，纤维化狭窄、陈旧性瘘管等既往累积病变越少，IFX的治疗效果越好。IFX治疗CD的诱导缓解剂量是5 mg/kg，分别在第0、2、6周静脉输注，以后为每8周静脉输注一次，对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10 mg/kg。现普遍认为，治疗过程中IFX的谷浓度与临床应答、黏膜愈合和临床缓解有关。对于维持治疗期间IFX谷浓度低以及缺乏或低滴度抗药物抗体的患者，增加IFX剂量可改善临床结果，并能促使更多患者达到临床应答。因此，应进行治疗药物的监测，如通过抗药物抗体的测定进行剂量的优化。也有研究认为IFX谷浓度为3～7 μg/mL时效果更好[2]。

若在CD治疗过程中产生了抗IFX抗体，可改用另一种抗TNF-α制剂ADA进行治疗。ADA是纯人源化抗TNF-α的IgG单抗，2007年获得FDA批准用于治疗CD，其作用机制与IFX类似，但具有较低的免疫原性。多项研究显示ADA对CD患者的诱导缓解和维持缓解有效[3-6]。推荐使用方法为首剂 160 mg皮下注射，第2周 80 mg 皮下注射，以后每两周40 mg 皮下注射维持治疗。此外，也可使用CZP，CZP是聚乙二醇人源化抗原结合片段，被认为是IFX的潜在替代品，因为它易于给药(皮下注射)并有较长的半衰期，可减少给药频率、降低免疫原性，同时，由于缺乏激活补体通路导致细胞凋亡的Fc片段，其副作用相对较少[7-8]。Schreiber等开展的Ⅱ期临床试验将292例中重度CD患者随机分为四组，分别在第0、4、8周皮下注射CZP 100 mg、200 mg、400 mg和安慰剂，主要终点指标是第12周的临床应答率或缓解率，其中临床应答评价标准为克罗恩病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）减少≥100分，缓解为CDAI≤150分。结果显示前10周使用CZP可获得显著的剂量-反应关系与临床益处，之后疗效逐渐降低[8]。Hébuterne等进行的IIIb期多中心开放性临床试验纳入了89例活动性CD患者，在第0、2、4周及以后每4周皮下注射CZP直到第52周，在第0、10、54周分别进行内镜下评价，结果显示从第10周开始，患者的内镜下病变出现改善，并持续到第54周[9]。

抗TNF-α制剂相关不良反应包括药物输注反应、迟发型变态反应(血清病样反应)、自身抗体及药物性红斑狼疮、感染（机会感染可涉及全身，最常见的是呼吸系统和泌尿系统感染）、恶性肿瘤（如淋巴瘤等）、皮肤反应（如湿疹、银屑病反应等）、神经系统受损（包括多发性硬化、脱髓鞘病变和视神经炎等）、肝功能异常、血液系统异常等[10-11]。其中，应重点关注感染和恶性肿瘤。此外，抗TNF-α制剂有激活潜在的结核分枝杆菌及感染乙型肝炎的风险，应高度警惕结核分枝杆菌感染的发生，用药前应进行结核筛查，用药期间定期随访。

1.2 抗整合素单克隆抗体

整合素是一种由多个亚基（α或β亚基）组成的选择性黏附分子，具有辅助白细胞向全身炎症部位趋化的作用[12]。抗整合素抗体如那他珠单抗和VDZ通过靶向控制淋巴细胞归巢到肠道的整合素，从而发挥防止肠道淋巴细胞浸润、减少肠道慢性炎症的作用[13]。那他珠单抗和VDZ已被批准用于CD治疗，对抗TNF-α单抗治疗无应答的CD患者有效。

那他珠单抗是IgG4人鼠嵌合体的抗整合素α4单克隆抗体，是首个针对整合素的靶向抗体，通过抑制、阻断整合素α4亚基，阻止炎症细胞从血液中迁移至炎症部位[14]。最初被FDA批准用于治疗多发性硬化，2008年被批准用于治疗CD。ENCORE试验评估了那他珠单抗治疗CD的效果，509例中重度活动性CD患者被随机分为那他珠单抗治疗组（在第0、4、8周分别注射300 mg那他珠单抗）和安慰剂组，治疗组第8、12周的临床应答率（48% vs. 32%）、持续缓解率（26% vs. 16%）均显著高于安慰剂组[14]。一项Meta分析显示那他珠单抗对CD患者的诱导缓解和维持缓解有效[15]。那他珠单抗治疗CD的推荐用法为20 mg/mL 静脉滴注，每4周一次，不可静脉推注或快速滴注。

VDZ于2014年经FDA批准用于治疗成人CD。VDZ为特异性拮抗α4β7整合素的重组人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，通过阻断活化的α4β7整合素与其配体MAdCAM-1的结合，阻止T淋巴细胞向肠道迁移，发挥减轻肠道局部炎症反应的作用[16]。VDZ对CD的管腔病变和瘘管病变可能有效，但与抗TNF-α单抗治疗相比，它可能无法提供快速的诱导缓解疗效[16-17]，因此在使用VDZ时需同时使用如糖皮质激素等快速诱导缓解药物。临床症状和炎症指标较重的CD患者，或者之前接受过抗TNF-α单抗治疗的CD患者对VDZ的治疗效果较差[18]。VDZ的推荐剂量为300 mg，第0、2、6周静脉滴注，此后每8周一次。

那他珠单抗治疗CD过程中常见的不良反应包括头痛、恶心、腹痛、鼻咽炎、头晕、疲劳等[14]。应警惕用药过程中存在的与严重感染有关的问题，如乳头多瘤空泡病毒（John Cunningham virus，JCV），又称JC病毒，感染相关的进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）[19-21]。PML 发病风险随着输注次数的增多而增加，尤其是用药2年以上的患者。那他珠单抗使用时间短、较少使用免疫调节剂、JC病毒抗体阴性与PML的降低密切相关。JC病毒抗体阴性的患者发生PML的风险较低，因此在使用那他珠单抗治疗CD时，应停用免疫调节剂（如硫唑嘌呤、环孢素等）并定期监测JC病毒抗体[20]。使用VDZ治疗期间，需警惕艰难梭菌、结核杆菌等严重感染[16,22]。与那他珠单抗不同，VDZ具有肠道特异性，不作用于参与脑淋巴细胞转运的α4β1整合素，因此在VDZ治疗过程中发生PML的风险较低[23]。

1.3 抗IL-12/23单克隆抗体

白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）是IL-12家族中的成员。在CD的发病过程中，肠道微生物刺激巨噬细胞和树突状细胞产生过多的IL-12/23，IL-12/23可刺激Th1、Th17和Th22等多种效应T细胞的增殖分化，产生IFN-γ、IL-17、IL-22和TNF等促炎因子，在CD慢性炎症反应中发挥重要作用[24-26]。

乌司奴单抗是一种针对IL-12/23共有的p40亚基的抑制剂，通过阻断IL-12和IL-23在炎症通路中的作用，从而抑制CD的慢性炎症反应。该药是一种全人源性单克隆抗体，具有较低的免疫原性。乌司奴单抗于2008年被FDA批准用于治疗银屑病，2016年FDA和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准其用于CD治疗。一项乌司奴单抗治疗CD的国际多中心Ⅲ期临床试验，包括其中两项为期8周的静脉给药诱导缓解试验，分别针对抗TNF-α治疗失败或不耐受的患者（UNITI-1）和传统治疗失败或不耐受的患者（UNITI-2），这两项试验及其后续的维持试验（IM-UNITI，44w）均显示乌司奴单抗在治疗CD方面有效、安全[27]。乌司奴单抗治疗CD的推荐剂量为：①成人单次静脉输注剂量：体重＜55 kg推荐剂量为260 mg，体重55～85 kg为390 mg，体重＞85 kg为520 mg；②成人皮下维持剂量：在初始静脉给药后8周皮下注射90 mg，此后每8周一次。IM-UNITI试验中567例CD患者接受乌司奴单抗治疗，分为皮下注射每8周一次（q8w）和每12周一次（q12w）两组，长期随访数据显示，最初对乌司奴单抗应答的患者，持续接受乌司奴单抗治疗的三年临床缓解率分别为38.0%（q12w）和43.0%（q8w）；进入长期随访的所有接受乌司奴单抗治疗的患者中，三年临床缓解率分别为56.3%（q12w）和55.1%（q8w）。在临床缓解率方面，乌司奴单抗90 mg q8w与q12w之间的差异无统计学意义[28]。有研究显示乌司奴单抗对回肠或结肠病变、未接受过手术治疗、病程简单的CD患者疗效较好[18]。姚嘉茵等纳入18例难治性CD患者，在第0、8、16、20周分别使用推荐剂量乌司奴单抗，结果显示乌司奴单抗短期内可有效改善难治性CD患者的临床症状和内镜下表现[29]。

乌司奴单抗常见的不良反应有注射部位的局部反应、头痛、关节痛、感染等。Sandborn等收集的两年随访数据显示乌司奴单抗组每100例患者年严重不良事件发生率（19.24% vs.18.82%）、严重感染发生率（4.09% vs. 4.02%）与安慰剂组间的差异无统计学意义，且未发现与剂量相关的不良反应[30]。另一项3年随访数据也显示乌司奴单抗组在每100例患者年严重不良事件发生率（18.97% vs. 19.54% ）、严重感染发生率（4.21% vs. 3.97%）与安慰剂组相比差异无统计学意义[28]。

1.4 Janus激酶抑制剂

JAK抑制剂是一种治疗自身免疫性疾病的新型小分子物质。CD是由多种细胞因子诱导JAK/STAT信号通路、介导细胞内信号传导等多种因素导致的，JAK抑制剂通过作用于这些细胞因子信号通路而发挥作用[31]。

托法替尼是非选择性JAK抑制剂，是第一个用于临床试验的非免疫原性口服小分子JAK抑制剂，通过抑制JAK1和JAK3来抑制黏膜免疫细胞中的细胞因子信号通路而发挥作用。目前托法替尼已被FDA批准用于甲氨蝶呤治疗无效或不耐受的中重度类风湿性关节炎。在炎症性肠病治疗方面，托法替尼已获FDA和EMA的批准，用于治疗中重度溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者。现普遍认为托法替尼对CD的诱导和维持缓解疗效均有限，但也有研究提示托法替尼治疗CD有一定的作用。Sandborn等研究纳入了12个国家、48个中心的139例中重度活动性CD患者，患者被随机分成托法替尼1 mg、5 mg、15 mg与安慰剂四组，每日口服药物两次，治疗4周，主要终点指标是第4周的临床应答率（CDAI减少≥70 分），次要终点指标是第4周的临床缓解率（CDAI ＜150分）。结果显示托法替尼1 mg、5 mg、15 mg与安慰剂组的临床应答率分别为36%、58%、46%、47%，临床缓解率分别为31%、24%、14%、21%，两组间差异均无统计学意义，但是在第4周托法替尼15 mg组患者的C反应蛋白、粪钙卫蛋白水平下降，提示托法替尼可能有一定的作用[32]。FDA推荐的诱导缓解方案为托法替尼每次10 mg 口服，每日2次，持续8周，对于反应相对较差的患者，诱导治疗时间可延长至16周；维持治疗方案为托法替尼每次5 mg或10 mg口服，每日2次，FDA建议不要将托法替尼与抗TNF制剂、免疫抑制剂（如环孢素、硫唑嘌呤）联合使用[33]。

托法替尼常见不良反应包括头痛、腹痛、关节痛等[34]。用药期间应密切观察患者病情变化，出现严重不良反应时应及时停药。

2 生物制剂的选择

在指南及共识意见推荐方面，美国胃肠病学会（American Gastroenterolgical Association, AGA）推荐成人中重度CD患者使用抗TNF-α单克隆抗体、VDZ、乌司奴单抗诱导和维持缓解，而非那他珠单抗，因其易导致PML的发生。对于未使用过生物制剂的中重度CD患者AGA推荐使用IFX、ADA、乌司奴单抗、VDZ来诱导缓解。对抗TNF-α单克隆抗体无应答的成人中重度CD患者，AGA推荐使用乌司奴单抗和VDZ诱导缓解，而之前对IFX治疗有效，再次治疗无应答的中重度CD患者，AGA则推荐使用ADA、乌司奴单抗或VDZ诱导缓解[35]。

在患者特点、生物制剂疗效与转换治疗方面，Cholapranee等研究认为IFX和ADA在CD患者的诱导黏膜愈合方面疗效相当[36]。CD合并肛周病变的患者可从IFX或ADA获益[37-38]。Yanai等研究显示对于抗TNF制剂谷浓度足够而疾病处于活动状态的CD患者，转换其他作用机制的药物可使患者临床获益明显[39]。考虑TNF在此类患者疾病发生、发展中并非主要介质，因此换用其他抗TNF-α制剂的疗效也可能不佳。国际上多项多中心研究已证实，对于抗TNF制剂失败的CD患者，改用VDZ、乌司奴单抗等其他作用机制的生物制剂可取得较好的疗效。Alric等研究比较了VDZ和乌司奴单抗对抗TNF-α抗体治疗无效的或不能耐受的CD患者的疗效，结果发现在第48周，与VDZ相比，接受乌司奴单抗治疗的患者获得了更高的临床缓解率（54.4% vs. 38.3%），治疗的持续性也更高 （71.5% vs. 49.7%），两者的差异均有统计学意义[40]。

生物制剂的安全性同样会影响医患的选择。与VDZ、乌司奴单抗相比，抗TNF-α制剂显著增加患者机会性感染和肿瘤发生的风险，因此对有感染和肿瘤风险的患者，VDZ和乌司奴单抗更安全[41]。由于乌司奴单抗在妊娠期使用的循证医学证据有限，因此对妊娠期患者,抗TNF-α制剂和VDZ较为安全[41-42]。

生物制剂的成本效益比也可能会影响医患的选择。Aliyev等研究显示，传统药物治疗失败且未接受过生物制剂治疗的中重度CD患者，在生物制剂的质量调整生命年相似（约3.5年）的情况下，不同生物制剂的成本差异较大，IFX、ADA和乌司奴单抗分别为50 510美元、54 985美元和72 921美元，其中IFX具有绝对的成本-效益优势[43]。在抗TNF-α制剂治疗失败的中重度活动性CD患者中，VDZ较乌司奴单抗具有较大的成本-效益优势，质量调整生命年更高，开支更低[44]。

给药方式的难易程度可能会影响患者的用药意愿，如倾向于减少给药次数的患者可能更偏向注射给药的IFX，而不愿选择皮下给药的抗TNF-α制剂[45]。与抗TNF-α制剂相比，JAK抑制剂具有成本较低、口服给药方便、免疫原性低、半衰期短、出现不良反应时能迅速停药等优势，在临床上可能更容易被患者接受，患者依从性也可能更高。

3 结语

越来越多的生物制剂被应用于临床，为CD患者的治疗提供了更多的选择。生物制剂的选用需要综合考虑指南及共识推荐意见、CD患者的临床特点、生物制剂的疗效、用药的安全性、药物经济学、患者的意愿等多个方面，在充分平衡风险和获益的情况下，制定个体化的治疗方案。未来仍需开展大规模的临床试验对生物制剂的最低药物浓度与患者最大获益之间的平衡等问题加以研究。