尿酸结石的病理生理机制与诊疗进展

张开能，柯昌兴，2

1. 昆明医科大学第二附属医院泌尿外科（昆明 650000）

2. 云南省泌尿外科研究所（昆明 650000）

尿酸结石占泌尿系结石的5%～10%，其比含钙结石更易复发且需二次手术干预[1-2]。尿酸结石的发病机制尚不清楚，主要发病因素包括持续性低尿pH值、高尿酸尿及低尿量[3]。尿酸结石患者与其他类型泌尿系结石患者的症状及体征无特殊差别，多表现为血尿、腰背部疼痛等。泌尿系CT平扫是目前诊断尿酸结石的首选检查方法。药物溶石可治疗尿酸结石，碱化尿液、增加尿量以及低嘌呤饮食也可有效预防尿酸结石形成。本文对尿酸结石病理生理机制及诊疗进展作一综述。

1 发病机制

1.1 尿液pH值持续偏低

尿液pH值是影响尿酸溶解度的重要因素。尿液pH值持续偏低是尿酸结石形成的最主要危险因素，同时也是尿酸沉淀的先决条件[4]。人体尿液pH值正常范围为4.8～7.4，平均值为5.9。尿酸的溶解度低于其尿酸盐，因此当pH值＜5.5时，尿酸以不易溶的尿酸形式存在，尿酸过饱和导致尿酸沉淀、结晶，最终形成结石[5]。尿酸结石的形成，需要尿液pH值持续处于较低水平，偶尔出现的低尿pH值可通过碱化尿液阻止结晶，防止进一步发展为结石[6]。

尿酸结石尿液持续酸化的确切机制尚不清楚，越来越多的研究显示可能与铵分泌减少有关[7-8]。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶的作用下在肾小管细胞内产生NH3，当NH3进入肾小管腔内时，迅速与H+结合产生NH4+，使尿液的pH值升高。谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶的缺陷使铵分泌减少，导致尿液持续酸化[9]。胰岛素也是影响铵生成的一个重要因素，胰岛素可上调磷酸依赖的谷氨酰胺酶，催化谷氨酰胺代谢形成谷氨酸和氨，胰岛素抵抗则会下调谷氨酰胺酶，降低谷氨酰胺代谢，并减少可利用的氨[10]。近年来研究发现钠氢交换调节因子的基因发生突变可使肾小管酸化，降低尿液pH值，导致尿酸结石的形成[11]。

1.2 高尿酸尿

在低pH值的尿液环境中，尿酸过饱和且不易溶解，导致尿酸沉积、积聚，最终形成尿酸结石。尿液pH值正常时，尽管尿酸盐在大多数情况下比尿酸更易溶解，但当尿酸大量存在时，高浓度尿酸盐可与脱落的因子、吞噬细胞和补体形成尿酸盐结晶沉积，并形成尿酸结石，尤其是在髓袢折返处（此处管腔液钠离子浓度最高）。高尿酸尿症也可导致由尿酸和草酸钙组成的混合性结石形成。当存在大量钠盐时，尿酸钠盐析出，其可作为成核因子启动草酸钙异质成核作用，草酸钙在尿酸或尿酸钠盐的表面取向附生，最后在焦磷酸盐、酸性粘多糖等结晶抑制剂活性降低的基础上形成草酸钙混合尿酸结石。

既往研究认为高尿酸尿主要由营养不当引起，但有研究发现饮食对血清尿酸水平变化的影响不超过0.3%[12-13]。随着近年对肾小管周围尿酸盐转运体相关蛋白以及编码相关蛋白基因的研究，发现基因变异也会导致肾性高尿酸尿。介导尿酸重吸收的转运蛋白包括葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）、尿酸盐阴离子转运体 1（urate anion transporter 1，URAT1）、有机阴离子转运体（organic anion transporter，OAT）家族蛋白中的OAT4等；介导尿酸分泌的蛋白包括ABC转运蛋白2（ATP-binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）、尿酸盐转运子（urate transporter，UAT）、多药耐药蛋白4（multidrug resistance protein 4，MRP4）、OAT1、OAT3及磷酸盐转运蛋白[14-15]。

尿酸通过肾近曲小管时，URAT1 将90% 以上的尿酸转运至肾小管上皮细胞内，再由上皮细胞基底侧膜上的GLUT9 等转运体转运吸收入血[16]。研究表明，URAT1作为肾脏尿酸代谢的转运体，是维持尿酸代谢平衡的关键蛋白，在尿酸代谢异常的病理生理机制中起着重要作用。编码URAT1的SLC22A12基因单核苷酸多态性会导致URAT1功能发生变化，造成高尿酸血症及家族性低尿酸血症。编码GLUT9 的SLC2A9基因多态性与严重高尿酸尿和结石的发生具有一定相关性，研究发现两例患有严重遗传性低尿酸血症且没有URAT1缺陷的患者，均具有纯合的SLC2A9突变[17]。尚不清楚编码其他转运蛋白的基因是否会导致家族性高尿酸尿和低尿酸血症。上述基因的突变、表达异常均可能使尿酸在肾脏重吸收、分泌等过程中出现紊乱从而导致肾性高尿酸尿症、高尿酸血症等。

其他包括遗传性或获得性近端肾小管多种功能异常的疾病，如Fanconi综合征、Hartnup综合征、肝豆状核变性（Wilson病）和家族性低尿酸血症均可引起尿酸肾病、高尿酸尿症。

1.3 低尿量

尿量低于2 L/d会促进肾结石的形成，低尿量使致石溶质浓度升高，高浓度的尿酸会导致尿酸和尿酸钠沉淀。在结石类型中，尿酸结石受温度和饮水量影响最大。长期暴露在烈日和高温下，或生活在干燥环境中及体力劳动强度大者往往会出现大量体液流失，甚至脱水，造成尿量减少、尿液浓缩，最终导致尿液中尿酸过饱和。因此，尿酸结石在热带和炎热环境中较普遍[18]。

2 诊断

尿酸结石患者的临床表现与其他类型结石患者相似，常表现为腰部和腹部疼痛、恶心呕吐、血尿，以及整个输尿管行径甚至会阴部、生殖器疼痛等。

2.1 实验室检查

实验室检查包括尿液分析和血液分析。尿液分析在诊断中至关重要，尿液pH值持续低于5.5应考虑尿酸结石可能。血液分析重点关注肾功能、电解质和尿酸指标，当血尿酸水平高于420 μmol/L时,诊断为高尿酸血症并考虑尿酸结石可能[19]；当尿液pH值以及尿酸异常时，应做24 h尿酸检测，24 h尿尿酸男性超过800 mg或女性超过750 mg即可诊断为高尿酸尿症[20]。

2.2 影像学检查

尿酸结石的主要影像学检查包括超声、腹部平片、泌尿系CT平扫、双源CT（dual source CT，DSCT）。超声操作简便、安全无辐射风险、重复性好、价格便宜，可用于明确结石的诊断。单纯的尿酸结石在X线平片上是不显影的，泌尿系CT平扫检测尿酸结石较灵敏，CT值的测量也有助于尿酸结石的检测，尿酸结石的CT值为 200～400 HU[21]。结石平均 CT值（HUMean）、最大CT值（HUMax）、CT值标准差（HUStd）均可区分尿酸结石与非尿酸结石，结合 HUMean≤ 578 HU、HUMax≤ 827 HU、HUStd≤85.9 HU判断尿酸结石，其阳性预测值可提高至90%[22]。然而结石大小、位置和混合成分等因素会对结果产生干扰，因此CT值的测量并不完全可靠。利用DSCT可以扫描和计算结石中水、钙和尿酸之间的差值，将钙和尿酸编码为蓝色和红色，可以准确诊断尿酸结石[22]。研究表明DSCT预测尿酸结石的准确度为100%[23]。当怀疑尿酸结石，而超声检查探测到结石声像且X线腹部平片阴性时，应进行CT平扫测量结石CT值。DSCT准确性较高，但由于其辐射量大、费用高且普及率低，限制了在临床的应用。泌尿系CT平扫仍是目前检查尿酸结石的首选。一旦结石被取出，应通过红外光谱进行结石成分分析，以明确诊断。

3 治疗与预防

3.1 碱化尿液

碱化尿液是溶解尿酸结石的主要方法，尿液pH值应控制在6.1～7.0之间[24]。碳酸氢钠作为一种常用的治疗方法，优点是价格低廉，一般耐受性好，小苏打也可作为替代品，缺点是会增加钠和液体负荷，并且钠负荷也可能通过增加尿钙和钠的排泄而促进草酸钙结石的形成。在碳酸氢钠或小苏打的基础上增加乙酰唑胺可用于促进尿液碱化，乙酰唑胺通过增加尿中碳酸盐含量及诱导利尿，防止钠和液体潴留。柠檬酸钾可消除钠负荷，至今仍被认为是尿酸结石溶解和预防的一线治疗方法[25]。由于尿酸钾的溶解度比尿酸钠高，因此钾盐比钠盐效果更好。钾盐抑制了柠檬酸的排泄并加速钙的排泄，但对于肾功能不全或血清钾水平较高的患者，柠檬酸钾治疗是不恰当的。在胃肠道副作用无法忍受时，可用柠檬酸钠或碳酸氢钠替代柠檬酸钾。

枸橼酸制剂在预防、治疗尿酸结石方面应用较为广泛。碱性枸橼酸盐被国内外指南推荐用于尿酸结石、胱氨酸结石和含钙结石的预防、治疗[26]。国内临床医生应用较多的是枸橼酸氢钾钠颗粒。碱性枸橼酸盐通过提高尿液pH值、增加尿液枸橼酸排泄、纠正肾小管上皮细胞胞内酸性环境等，达到预防与治疗结石的作用[27]。在碱化尿液过程中应使用pH纸对尿液进行24小时监测，保持尿液pH值介于6.1～7.0之间，防止磷酸钙等结石的产生。结石溶解时间约4周到6个月，患者的依从性是确保治疗成功的关键。

3.2 降低尿中尿酸含量

当怀疑有高尿酸尿症时，须行24 h尿酸测定及24 h尿液分析，确诊高尿酸尿症后必须找出病因。食物中嘌呤代谢容易导致高尿酸尿症，因此建议患者减少摄入富含嘌呤的食物。应避免食用动物内脏、辛辣食物、嘌呤含量高的海产品、饮料、甜品和高胆固醇食品等，建议食用新鲜蔬菜、水果、杂粮等[28]。

别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的合成。重组聚乙二醇化尿酸酶可用于别嘌呤醇无效或禁忌证时的治疗。非布司他也是黄嘌呤氧化酶抑制剂，与别嘌呤醇相比，其在肝脏中代谢，能安全地用于肾损害患者。

3.3 增加饮水量

充足的饮水量和每天2 L以上的尿量对防止尿酸水平升高至关重要。在结石形成的关键时期，如饭后、体力活动或睡眠期间，应通过摄入液体来补偿。

3.4 外科干预

尿酸结石的外科干预，其适应证与其他结石相同，包括持续性尿路梗阻、结石自发排出可能性较小、感染未控制、持续性疼痛或药物溶石失败等[29]。对于放置输尿管支架管解除梗阻的患者仍可考虑药物溶石，尤其是输尿管结石的患者，可同时加用α受体阻滞剂。输尿管镜取石术和经皮肾镜取石术是取石的有效选择，但治疗方式的选择受结石的体积、位置、梗阻和（或）感染情况及体质量指数等因素影响。

4 结语

三分之二的尿酸从肾脏排泄，尿酸盐转运蛋白（如URAT1、GLUT9等）在肾脏尿酸排泄中起着非常重要的作用。编码尿酸盐转运蛋白相关基因的变异可使肾脏尿酸排泄紊乱，导致低尿酸血症和高尿酸尿。尿酸结石形成的重要因素包括持续低尿液pH值、高尿酸尿和低尿量。目前认为低尿液pH值主要是铵分泌障碍导致的。可通过泌尿系CT平扫以及DSCT诊断尿酸结石，通过服用枸橼酸盐制剂等碱化尿液达到药物溶石的目的。增加日饮水量可有效预防结石的发生。对于不能药物溶石的患者，外科干预适应证与其他类型结石相同。然而，关于尿酸结石的发病机制尚有待进一步探究。