吸烟对甲状腺相关眼病患者术后疗效的影响

胡佳丽，周　哲



·临床医学·

·论著·

吸烟对甲状腺相关眼病患者术后疗效的影响

胡佳丽，周哲

目的探讨不同吸烟状态对甲状腺相关眼病患者斜视手术后疗效的影响。方法对2000年1月至2009年12月在我院眼科住院的甲状腺相关眼病患者进行随访，比较不同吸烟状态患者的基本资料、临床数据及术后二次手术情况。结果在208名接受斜视手术的甲状腺相关眼病患者中， 55人为不吸烟者，40人为被动吸烟者，21人为曾吸烟者，81人为吸烟者。264名吸烟患者中81人接受了斜视手术，而338名不吸烟患者中仅55人接受了斜视手术(P=0.038)。曾吸烟患者对比不吸烟患者，其风险比为1.121；被动吸烟患者对比不吸烟患者，其风险比为1.595，差异均没有统计学意义。性别及甲状腺功能状态对斜视的影响不具统计学差异。把术后2年后是否再次接受手术作为标准，用受试者工作曲线确定吸烟指数的最佳截点。结果显示吸烟是甲状腺相关眼病的危险因素，受试者工作曲线下面积为0.929(P=0.028)。吸烟指数190年支的敏感度和特异度总和最高(分别为0.886和0.833)。按照190年支，把吸烟患者分成2组。≥190年支组的两年生存率为17.8%，而<190年支组的两年生存率高达82.9%，两者差异具有统计学意义(P<0.01)。手术3年后是否再次接受手术作为标准绘制受试者工作曲线，显示被动吸烟并不是甲状腺相关眼病的危险因素，曲线下面积为0.679(P>0.05，95%可信区间0.512～0.846)。结论吸烟增加甲状腺相关眼病患者接受斜视手术的几率，同时会增加二次手术的概率。

吸烟；斜视；甲状腺相关眼病

甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)，又叫Graves′眼病(GO)，是自身免疫性甲状腺病最常见的甲状腺外表现。TAO患者成纤维细胞分泌大量葡萄糖胺聚糖，从而引起眼眶组织和眼外肌水肿、变性、体积增加，致使眼球前突、发生暴露性角膜炎和压迫性视神经病变等。当眼外肌水肿时，眼球运动受限，导致患者出现复视症状，影响生活质量。稳定期患者可通过斜视手术来解决以上问题，虽然其远期效果低于非TAO的斜视患者。因为TAO患者的眼外肌会出现炎症反应，致使肌肉挛缩纤维化，影响手术预后。

通常而言，当TAO斜视患者处于稳定期时，临床医生才会对患者采取斜视手术，因此可能不少医生认为吸烟对于TAO患者斜视手术的影响并不大。但目前国内有关吸烟，尤其是被动吸烟与Graves′眼病患者斜视手术的关系尚未见报道。故本研究旨在探讨吸烟对Graves′眼病患者斜视手术的影响。

1　材料与方法

1.1对象选取2000年1月至2009年12月在长征医院眼科住院的甲状腺相关眼病患者，记录其基本信息及临床资料，并进行随访。住院的GO患者共915人，其中，女性患者498人(54%)，男性患者417人(46%)。在915人中，共有71人未记录吸烟状态，208(23%)人接受了斜视手术，其中34人(4%)接受了2次以上(含2次)斜视手术。

1.2Graves′眼病诊断标准若患者出现眼睑退缩：只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。(1)甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；(2)眼球突出，眼球突出度≥18 mm，双眼球凸度相差>2 mm；(3)眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；(4)视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。若缺乏眼睑退缩，要诊断Graves′眼病，患者须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似的体征。

1.3方法患者被分为吸烟组、非吸烟组(至少5年内没吸过烟)、曾吸烟组(戒烟时间<5年)、被动吸烟组(同事或家人中至少有一人吸烟，每天至少被动吸烟2根，与吸烟的同事或/和家人接触至少5年)、无记录组(住院时并未记录吸烟状态)。是否记录吸烟状态，在性别构成、接受斜视手术人数及接受两次以上斜视手术人数等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.4统计学处理应用SPSS 18.0统计软件。用K-M法及Cox回归分析各基本资料与斜视手术之间是否有关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1斜视手术相关因素的Cox回归分析在208名接受斜视手术的TAO患者中，81人为吸烟者，21人为曾吸烟者，40人为被动吸烟者，55人不吸烟。264名吸烟患者中81人接受了斜视手术，而338名不吸烟患者中仅55人接受了斜视手术(风险比2.250，P=0.038；95%可信区间为1.047～4.833)。各组与不吸烟组对比，曾吸烟患者其风险比为1.121；被动吸烟患者其风险比为1.595，差异均没有统计学意义(P>0.05)。

2.2吸烟对患者术后生存状态的影响208名接受斜视矫正术的患者中，81人现行抽烟。把术后2年是否再次接受手术作为标准，用受试者工作曲线确定吸烟指数的最佳截点。结果显示吸烟是甲状腺相关眼病的危险因素，受试者工作曲线下面积为0.929(P=0.028)。吸烟指数190年支的敏感度和特异度总和最高(分别为0.886和0.833)。见图1。

图1　受试者工作曲线显示吸烟指数的最佳截点

按照190年支，把吸烟患者分成2组。≥190年支组的两年生存率为17.8%，而<190年支组的2年生存率高达82.9%，差异具有统计学意义(P<0.01)。见图2。

使用手术3年后是否再次接受手术作为标准绘制受试者工作曲线，显示被动吸烟并不是甲状腺相关眼病的危险因素，曲线下面积为0.679(P>0.05，95%可信区间0.512～0.846)。见图3。

图3　被动吸烟患者的受试者工作曲线

2.3吸烟持烟手别和发病眼别的关系23名习惯左手抽烟的患者中，10人接受了左眼斜视矫正术，7人接受了右眼斜视矫正术，6人行双眼斜视矫正术。在58名习惯右手抽烟的患者中，19人接受了右眼斜视矫正术，23人接受了左眼斜视矫正术，16人行双眼斜视矫正术(χ2=0.10，P>0.05)。

3　讨论

TAO的发病机制尚不清楚，很多因素与TAO的发生发展有关，例如：性别、基因、TSH受体抗体、IFN-γ、年龄等。自1987年Hägg和Asplund[1]发现吸烟与TAO存在关系以来，大量研究都证明了吸烟是TAO发生发展的独立危险因素，其作用超过了遗传对眼病的影响，并与TAO的治疗和预后相关。香烟中的有害成分导致炎症反应、免疫系统的异常、氧化应激、激活细胞因子。目前对吸烟致TAO发病机制的研究较多，总结起来共以下几点[2]：(1)产生超氧化物自由基导致眼眶成纤维细胞增生；(2)缺氧刺激眼眶成纤维细胞增生并产生糖胺聚糖；(3)尼古丁和焦油在IFN-γ存在的情况下使眼眶成纤维细胞的Ⅱ型HLA分子表达增加[3]。另外有研究发现吸烟的TAO患者血清sIL-1浓度较不吸烟者明显减低，进一步说明吸烟参与了眼部自身免疫体系而加重TAO临床表现。

虽然国外很很多研究证实了吸烟是甲状腺相关眼病的危险因素，但是不同人种、不同地区吸烟危险性亦不相同。由于不同人种、地区吸烟率及人类白细胞抗原(HLA)存在差异，欧洲人群吸烟对GO的危险性远远大于亚洲人群。我国台湾学者Cheng等[4]调查了本地区349名甲状腺疾病患者，包括甲状腺功能亢进(GD)无GO(n=116)，GD并GO(n=108)和非毒性甲状腺肿(n=125)，其中GD中吸烟者占7.6%、非毒性甲状腺肿者中吸烟者仅占6.1%，均明显低于西方国家男女吸烟比例，结果发现GD非GO组吸烟人数虽高于无GO组及非毒性甲状腺肿组，但组间差异无统计学意义，故认为吸烟与GO无关。而欧洲学者Telles等[5]调查了155名新诊断的GD患者(1/4为亚洲人、3/4为欧洲人)，吸烟者男女各占36%、26%，发现GO与性别无显著性相关，但人种间存在明显差异，欧洲人吸烟者发展呈GO的危险性是亚洲人的6.4倍，经种族系数校正后仍为亚洲人的2.4倍，说明欧洲人相对危险性明显高于亚洲人群。目前，国内尚缺这方面的数据支持。

近期国外有研究证实了吸烟对斜视手术的疗效具有负作用，但是由于不同人种的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)存在差异，导致不同人种、不同地区吸烟危险性亦不相同，目前国内没有相关研究报导吸烟对斜视手术的影响。本研究纳入了915名甲状腺相关眼病患者，其中208人接受了斜视矫正手术。虽然其中有71人未记录其吸烟状态，但是是否记录吸烟状态对各项指标并不具有统计学差异。

本研究发现吸烟患者对比不吸烟患者，其斜视手术的风险比提高了2倍多。国外有研究发现在青少年吸烟率≥25%的国家，52%的GO少年患者年龄不到10岁。10岁以下儿童不可能吸烟。如此高的GO比例说明被动吸烟占了很重要的作用[6]。但国内缺乏这方面的研究。本研究证实了被动吸烟对斜视手术的影响。当被动吸烟的定义为“每天至少被动吸烟10根以上”时，则相比不吸烟者，其对斜视手术的影响具有统计学意义(P<0.05)。因此，被动吸烟也对斜视手术产生一定的影响。

吸烟导致组织缺氧[7]，增加细胞因子表达，引起炎症反应导致甲状腺相关眼病的发生[8]。吸烟不仅仅影响甲状腺相关眼病的进程，也影响患者对于不同治疗的反应性[9]，并且降低治疗效果。有研究显示68%的吸烟患者对激素和放疗治疗有反应，而93%的不吸烟患者对治疗有反应。在我们的研究中，需要二次手术的31名患者中有11人是吸烟者。

综上所述，吸烟不仅增加甲状腺相关眼病患者接受眶减压手术的概率，同时也增加接受斜视手术的概率(无论患者先前有无接受过眶减压手术)。由于患者很少在疾病活动期行斜视手术，这说明吸烟不仅增加炎症反应，同时也增加眼外肌纤维化。虽然至今没有研究证实戒烟对甲状腺相关眼病的作用，但是医生应当告知患者吸烟的危害性，尤其是甲状腺相关眼病患者和其他眼部疾病患者。

[1]Hägg E, Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1987, 295(6599):634-635.

[2]Dietlein M, Dederichs B, Weigand A, et al. Radioiodine therapy and thyroid-associated orbitopathy: risk factors and preventive effects of glucocorticoids[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1999, 107(Suppl 5):S190-S194. DOI:10.1055/s-0029-1212183.

[3]Träisk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, et al. Thyroid-associated ophthalmopathy after treatment for Graves′ hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(10):3700-3707. DOI:10.1210/jc.2009-0747.

[4]Chen YL, Chang TC, Chen CJ. Influence of smoking on Graves′ disease with or without ophthalmopathy and nontoxic nodular goiter in Taiwan[J]. Taiwan yi zhi, 1994, 93(1):40-44.

[5]Tellez M, Cooper J, Edmonds C. Graves′ ophthalmopathy in relation to cigarette smoking and ethnic origin[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 36(3):291-294.

[6]Krassas GE, Segni M, Wiersinga WM. Childhood Graves′ ophthalmopathy: results of a European questionnaire study[J]. Eur J Endocrinol, 2005, 153(4):515-521. DOI:10.1530/eje.1.01991.

[7]Metcalfe RA, Weetman AP. Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possible role in thyroid-associated ophthalmopathy[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1994, 40(1):67-72.

[8]Ludgate M, Baker G. Unlocking the immunological mechanisms of orbital inflammation in thyroid eye disease[J]. Clin Exp Immunol, 2002, 127(2):193-198.

[9]Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves′ orbitopathy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(9):5234-5240. DOI:10.1210/jc.2005-0148.

(本文编辑：甘辉亮)

Effect of smoking on curative results after surgery in the patients with thyroid eye disease

HuJiali,ZhouZhe

(DepartmentofOphthalmology,No. 411HospitalofCPLA,Shanghai200081,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different modes of smoking on curative results of strabismus surgery in the patients with thyroid eye disease.Methods Medical followed-ups were made on the patients with thyroid eye disease hospitalized in the OphthalmologyDepartment of the hospital from January, 2000 to December 2009. Basic information, clinical data and secondary surgical conditions were compared between the patients with different smoking modes.ResultsOf the 208 thyroid eye disease patients who received strabismus surgery, 55 were nonsmokers, 40 were passive smokers, 21 were use-to-be smokers and 81 were smokers. Of the 264 patients who smoked, 81 received strabismus surgery. However, of the 338 non-smokers, only 55 received strabismus surgery(P=0.038). The risk ratio of the use-to-be smokers versus non-smokers was 1.121, while the risk ratio of the passive smokers versus non-smokers was 1.595, and statistical significance could be seen, when comparisons were made between them. There was no statistical significance in the effect of gender and thyroid function on strabismus. With re-surgery after 2 years as the evaluation criteria and the working curve of the subjects as the optimal check-point, results indicated that smoking was the risk factor associated with thyroid eye disease. The area under the curve of the subjects was 0.929(P=0.028). As a total, the sensitivity and specificity of those who smoked 190 cigarettes a year were the highest (0.886 and 0.833). In accordance with 190 cigarettes a year as dividing criteria, the smokers were divided into 2 groups. The 2-year survival rate of those patients who smoked 190 cigarettes a year was only 17.8%, while that of the patients who smoked less than 190 cigarettes a year was as high as 82.9%, and statistical significance could be noted when comparisons were made between them(P<0.01). With re-surgery after 3 years as the evaluation criteria and the standard working curve of the subjects, it was indicated that passive-smoking was a risk factor of thyroid eye disease. The area under the curve was 0.679(95% confidence interval =0.512-0.846)(P>0.05).ConclusionSmoking increased the probability of strabismus surgery in those with thyroid eye disease, at the same time, the probability of secondary surgery would also be increased.

Smoking; Strabismus; Thyroid eye disease

单位]200081上海，解放军第四一一医院眼科

周哲，电子信箱：zhouzhe1212@163.com

K581

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.04.008

2015-12-20)