利伐沙班与华法林对缺血性脑卒中合并非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性分析

李光伟，韩博，朱宪策

北京市昌平区医院神经内科，北京 102200

在脑卒中的影响因素中，心房颤动是最主要的独立危险因素[1]。有研究表明，非瓣膜性心房颤动患者与正常对照组的脑卒中发生率比例达到了5:1[2]。因此，如果心房颤动患者有高栓塞风险，即房颤患者卒中风险评估系统（stroke risk assessment system,CHADS2）评分在2分及以上，则应该给予其抗凝治疗[3]。多年来，在房颤的抗凝治疗中，华法林是最常用的抗凝药物，其是一种维生素K拮抗剂，但是疾病、药物、食物等均极易对其造成影响，同时需要对INR进行密切监测，从而对治疗依从性造成了严重不良影响[4]。利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，将更多的选择提供给了抗凝治疗[5]。本研究统计分析了2021年2月—2023年2月北京市昌平区医院神经内科合并非瓣膜性房颤的缺血性脑卒中患者100例的临床资料，探讨了合并非瓣膜性房颤的缺血性脑卒中患者抗凝治疗中华法林与利伐沙班的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院神经内科合并非瓣膜性房颤的缺血性脑卒中患者100例的临床资料，依据用药方法分为利伐沙班组、华法林组，各50例。利伐沙班组50例患者年龄65～80岁，平均（73.73±4.30）岁；女19例，男31例；体质指数20～24 kg/m223例，25～28 kg/m227例；在合并症方面，高血压43例，糖尿病19例，充血性心力衰竭23例；在房颤类型方面，永久性18例，阵发性16例，持续性16例；在既往史方面，脑卒中史13例，心肌梗死史5例，吸烟史14例，饮酒史7例；在用药史方面，华法林26例，阿司匹林20例。华法林组50例患者年龄66～81岁，平均（74.12±4.58）岁；女20例，男30例；体质指数方20～24 kg/m224例，25～28 kg/m226例；在合并症方面，高血压42例，糖尿病18例，充血性心力衰竭25例；在房颤类型方面，永久性19例，阵发性16例，持续性15例；在既往史方面，脑卒中史14例，心肌梗死史6例，吸烟史13例，饮酒史6例；在用药史方面，华法林25例，阿司匹林21例。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①具有正常的凝血功能；②符合缺血性脑卒中的诊断标准[6]；③符合非瓣膜性房颤的诊断标准[7]。排除标准：①合并恶性肿瘤者；②有血液系统疾病者；③近半年内有严重外伤或泌尿系统出血者。

1.3 方法

华法林组：急性缺血性脑卒中发病2周内给予患者抗凝治疗，让患者口服2.5 mg华法林（国药准字H31022123，规格：2.5 mg×60片），每天晚饭后30 min 1次，定期复查INR，每3～5天 1次，连续3次维持在2.0～3.0后将复查频率改为1次/月，依据患者实际病情增减剂量，0.625 mg/次（1/4片），持续用药3个月。

利伐沙班组：急性缺血性脑卒中发病2周内给予患者抗凝治疗，让患者口服20 mg利伐沙班（国药准字H20233589，规格：10mg），1次/d，持续用药3个月。

1.4 观察指标

随访3个月。①血常规、血清、凝血指标。包括血红蛋白（hemoglobin, Hb）、血小板计数（platelet count, PLT）、红细胞计数（red blood cell count,RBC）、INR、D-二聚体（D-dimer, D-D）、N末端脑钠肽前体（N-terminal proBNP precursor, NT-proBNP）、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、凝血活酶时间（thromboplastin time, TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）；②出血事件发生情况。包括皮肤/黏膜出血、内脏/颅内出血、呕血、血尿、黑便；③栓塞事件发生情况。包括缺血性脑卒中、心肌梗死、下肢静脉栓塞、肺栓塞；④不良反应发生情况。包括恶心呕吐、头晕眩晕、皮疹、腹胀、失眠。

1.5 统计方法

采用SPSS 28.0统计学软件处理数据，计数资料用例数（n）和率（%）表示，用χ2检验；符合正态分布的计量资料用（）表示，用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血常规、血清、凝血指标比较

用药前，两组患者的Hb、PLT、RBC、INR、D-D、NT-proBNP、FIB、PT、TT、APTT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组患者的INR、D-D、NT-proBNP、FIB、PT、TT、APTT均低于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05），但用药前后的Hb、PLT、RBC比较，差异无统计学意义（P＞0.05），利伐沙班组患者的INR、FIB水平、PT、TT、APTT均低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组患者的Hb、PLT、RBC、D-D、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1、表2、表3。

表1 两组患者血常规指标比较()

表1 两组患者血常规指标比较()

组别利伐沙班组（n=50）华法林组（n=50）时间用药前用药后用药前用药后t/P利伐沙班组（用药前后）值t/P华法林组（用药前后）值t/P组间比较（用药前）值t/P组间比较（用药后）值Hb（g/L）100.05±4.50 100.01±4.15 100.05±5.23 100.00±4.22 0.046/0.963 0.053/0.958 0.000/1.000 0.012/0.991 PLT（×109/L）105.54±5.64 103.63±5.24 105.08±4.58 103.11±6.11 1.754/0.083 1.824/0.071 0.448/0.655 0.457/0.649 RBC（×1012/L）3.30±0.11 3.36±0.23 3.30±0.10 3.38±0.28 1.664/0.099 1.903/0.600 0.000/1.000 0.390/0.697 INR 4.26±1.23 1.02±0.15 4.31±1.32 2.62±0.47 18.489/＜0.001 8.529/＜0.001 0.196/0.845 22.932/＜0.001

表2 两组患者血清、凝血指标比较()

表2 两组患者血清、凝血指标比较()

组别利伐沙班组（n=50）华法林组（n=50）时间用药前用药后用药前用药后t/P利伐沙班组（用药前后）值t/P华法林组（用药前后）值t/P组间比较（用药前）值t/P组间比较（用药后）值D-D（ng/mL）363.95±53.91 125.81±20.63 361.86±55.13 128.24±21.78 29.172/＜0.001 27.869/＜0.001 0.192/0.848 0.573/0.568 NT-proBNP（pg/mL）3162.45±451.72 1986.52±354.20 3168.97±454.61 2011.36±352.74 14.486/＜0.001 14.226/＜0.001 0.072/0.943 0.351/0.726 FIB（g/L）3.89±1.21 2.25±0.36 3.91±1.25 3.02±0.54 9.186/＜0.001 4.622/＜0.001 0.081/0.935 8.389/＜0.001

表3 两组患者凝血指标比较[()，s]

表3 两组患者凝血指标比较[()，s]

组别利伐沙班组（n=50）华法林组（n=50）时间用药前用药后用药前用药后t/P利伐沙班组（用药前后）值t/P华法林组（用药前后）值t/P组间比较（用药前）值t/P组间比较（用药后）值PT 18.63±3.36 12.75±2.12 18.77±3.45 15.62±2.15 10.465/＜0.001 5.479/＜0.001 0.206/0.838 6.721/＜0.001 TT 18.65±3.23 12.56±2.14 18.70±3.59 15.23±2.54 11.114/＜0.001 5.579/＜0.001 0.073/0.942 5.684/＜0.001 APTT 55.45±9.26 39.14±5.62 55.68±9.30 47.15±7.26 10.647/＜0.001 5.112/＜0.001 0.124/0.902 6.169/＜0.001

2.2 两组患者出血事件发生情况比较

利伐沙班组患者的出血事件发生率低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者出血事件发生情况比较

2.3 两组患者栓塞事件发生情况比较

利伐沙班组患者的栓塞事件发生率低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者栓塞事件发生情况比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

利伐沙班组患者的不良反应发生率低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

房颤是一种心律失常，呈持续性，在临床极为常见，心源性脑栓塞是其最主要的并发症[8]。有研究表明，有效的抗凝治疗能够在极大程度上将房颤患者的脑卒中风险降低[9-10]。有研究表明，如果合并房颤的脑卒中患者无禁忌症，那么其需要长期口服抗凝药物[11-12]。长期以来，华法林是首选药物，其是一种口服抗凝药物，在临床得到了广泛应用，但是个体具有较大的用量差异，药物、食物等多种因素均会对其造成影响，同时用药期间需要对INR进行定期监测并对药物剂量进行实时调整，这就对患者长期用药依从性与安全性造成了不良影响[13]。有研究表明，在我国，合并房颤的缺血性脑卒中患者中，只有17%以下的患者应用华法林，同时，不规则用药方式使患者无法在有效治疗时间窗内获益[14-15]。

利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，对这一现况进行了有效改善[16]。有研究表明，利伐沙班能够将心血管事件风险明显降低，对临床预后进行改善，同时具有较低的出血风险（46.67%→16.67%）[17]。本研究结果表明，利伐沙班组患者的INR、FIB水平、PT、TT、APTT均低于华法林组（P＜0.05），但两组患者的Hb水平、PLT、RBC、D-D、NT-proBNP水平之间的差异均不显著（P＞0.05）。利伐沙班组患者的出血事件发生率18.00%低于华法林组36.00%（P＜0.05）。利伐沙班组患者的栓塞事件发生率16.00%低于华法林组46.00%（P＜0.05）。利伐沙班组患者的不良反应发生率20.00%低于华法林组42.00%（P＜0.05），说明利伐沙班具有肯定的抗凝治疗效果、较低的出血风险。原因为利伐沙班属于一种Xa因子抑制剂，能够对Xa因子进行特异性直接抑制，将凝血酶生成阻断，对血栓形成进行抑制，且不会对已生成的凝血酶活性造成不良影响，也不会对生理性止血功能造成不良影响，与餐同服几乎完全吸收，具有较高的生物利用度与安全性，用药期间也不需要对凝血功能进行监测[18]。

综上所述，合并非瓣膜性房颤的缺血性脑卒中患者抗凝治疗中利伐沙班的疗效及安全性较华法林高，值得推广。