口腔黏膜下纤维性变的成因及癌变的相关性研究

翦新春， 高 兴， 谭 茜

（中南大学湘雅医院口腔医学中心口腔颌面外科，中南大学口腔癌前病变研究所，湖南 长沙 410008）

1952 年Schwarts 首次用“自发性萎缩性黏膜性口炎（atrophia idiopathica mucosae oris）”的病名报道了住在非洲南部的5 名印度女性[1]。之后的近70 年，国内外许多学者对该病的病因、致病机制、流行病学特征、诊断与治疗及其癌变的可能性，进行了深入的研究，取得许多进展[1-33]。但在我国大陆地区，目前仍有许多医务工作者对口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis, OSF）是否是口腔黏膜癌前病变，以及咀嚼槟榔是否是该病的致病因素持怀疑态度。本文就国内外有关口腔黏膜下纤维性变的致病因素与癌变的关系进行论述，供临床参考。

1 口腔黏膜下纤维性变的定义

口腔黏膜下纤维性变是一种可影响口腔任何部位，有时甚至发生在咽部的慢性、隐袭性，偶尔伴有软腭水疱的口腔黏膜慢性病；病理表现为黏膜上皮组织萎缩， 黏膜固有层和黏膜下层胶原纤维堆积、变性，血管闭塞、减少，导致黏膜苍白、张口受限及进食困难[1-5]。 但在2018 年，Prasad 和Pai[6]两位学者对该定义提出了修订意见， 其修订的理由是，经过很多临床医生观察并发现，许多口腔黏膜下纤维性变恶变为口腔癌患者的张口受限是进行性的。 因此，他们建议将口腔黏膜下纤维性变的定义修改为：口腔黏膜下纤维性变是一种可以影响口腔任何部位，有时甚至发生在咽部的慢性、隐袭性，偶尔伴有软腭水疱的潜在恶性病变； 病理表现修改为黏膜上皮组织萎缩，黏膜固有层、黏膜下层胶原纤维改变，血管闭塞，导致黏膜苍白、进行性张口受限及进食困难。

2 咀嚼槟榔是口腔黏膜下纤维性变重要的致病因素

口腔黏膜下纤维性变自20 世纪50 年代初首次被Schwarts 报道以来，许多学者就该病流行病学和致病因素2 个方面进行了深入的研究，取得了巨大的进展[1-2]。

2.1 国外研究进展

口腔黏膜下纤维性变最初在居住于非洲南部的5 名印度女性中发现，Schwarts 在研究其致病因素时发现，这5 名女性日常生活中有长期咀嚼槟榔的习惯。 因此，他推断咀嚼槟榔可能是导致口腔黏膜下纤维性变的重要致病因素之一，但当时他并不十分确定。 因非洲居住条件艰苦，居民普遍存在营养不良的情况，所以研究该病致病因素时，同时把食物刺激、营养因素、免疫和遗传因素等列入其中[1-2]；但学者们仍然把重点放在咀嚼槟榔这个致病因素上。国际癌症研究中心（IARC）头颈肿瘤中心专家对有咀嚼槟榔习惯的印度和巴基斯坦人群进行了咀嚼槟榔与口腔黏膜下纤维性变关系的流行病学调查，结果显示，咀嚼槟榔与该病的发生有较强的相关性， 咀嚼槟榔组发生口腔黏膜下纤维性变的概率是非咀嚼槟榔组的60～132 倍[1,7-11]。因此，世界卫生组织（WHO）把过度咀嚼槟榔确定为导致口腔黏膜下纤维性变的重要因素。 此后，WHO 又对口腔黏膜下纤维性变是否会发生癌变进行了相关研究。

2.2 国内研究进展

在台湾地区，人们习惯咀嚼槟榔鲜果（图1A）。咀嚼的方法是将槟榔鲜果分为2 瓣，在2 瓣中间加入贝壳粉等调料，外包荖叶，放入口内咀嚼。 据统计，在台湾2 900 万人口中，有37%的人咀嚼槟榔[12]。因此， 台湾地区口腔黏膜下纤维性变的患者较多。有研究证实，台湾地区口腔黏膜下纤维性变男性患者中， 有57.9%的患者既咀嚼槟榔又吸烟，39.3%的患者只咀嚼槟榔不吸烟；而在女性患者中，她们大多只咀嚼槟榔不吸烟，但患病率仍较高[14]。研究证实，咀嚼槟榔是导致口腔黏膜下纤维性变重要的危险因素，嚼槟榔群体患口腔黏膜下纤维性变的相对危险值是不嚼槟榔群体的109～287 倍；而且，每天嚼槟榔的频率越高、咀嚼的年限越长，患口腔黏膜下纤维性变的概率就越大[12]。 咀嚼槟榔导致口腔黏膜下纤维性变与每天咀嚼槟榔的量及时间有量效依赖关系[13-16]。

海南和云南地区以咀嚼槟榔鲜果为主（图1B），咀嚼的方法与台湾地区类似。 因新鲜槟榔无法长期保存，湖南湘潭及其他部分地区将其制成干槟榔出售。 目前，中国大陆地区流行的槟榔有2 种，即新鲜槟榔与干槟榔（图1）。

本文作者曾对海口市咀嚼槟榔者进行流行病学调查，确诊了123 例口腔黏膜下纤维性变患者[17]。嚼干槟榔者42 例，其中30 例在嚼槟榔后5 年内被确诊为口腔黏膜下纤维性变， 发生率为71．4%（30/42）；嚼新鲜槟榔者36 例，5 年内检出口腔黏膜下纤维性变者8 例，发生率为22.2%（8/36）。 统计结果表明咀嚼干槟榔者5 年内口腔黏膜下纤维性变的发病率高于咀嚼鲜槟榔者，两者差异有统计学意义（ χ2=18．79，P＜0.01）。以上两者同期口腔黏膜下纤维性变共同发病率为48.7%（38/78）, 既咀嚼干槟榔又咀嚼鲜槟榔者45 例，5 年内检出口腔黏膜下纤维性变者20 例，发生率为44．4%（20/45），两者检出率差异无统计学意义（P＞0．05）。

图1 中国目前流行的2 种槟榔咀嚼物Figure 1 Two popular betel quids at the moment in China

目前，国内大部分学者也认为，过量咀嚼槟榔是导致口腔黏膜下纤维性变的重要致病因素，且咀嚼鲜槟榔或干槟榔均可导致口腔黏膜下纤维性变。

3 口腔黏膜下纤维性变是一种真正的癌前病变

Paymaster[18]于1956 年报道了1 组病例，650 例口腔癌患者中有1/3 伴发口腔黏膜下纤维性变。因此，他提出了“口腔黏膜下纤维性变是一种口腔黏膜癌前状态（oral mucous precancerous condition）”的假设。 随后，国内外许多学者就此进行了深入的研究。

3.1 国外研究进展

继Paymaster 之后，Pindborg[19]于1972 年发现：①在口腔癌患者中，口腔黏膜下纤维性变的发病率较高；②在口腔黏膜下纤维性变患者中，口腔癌的发病率较高； ③在口腔黏膜下纤维性变病例中，临床上有口腔癌的组织病理学诊断；④口腔黏膜下纤维性变病例中，上皮不典型增生的检出率较高；⑤在口腔黏膜下纤维性变病例中， 白斑的发生率较高。1982 年，Pindborg[19]把口腔黏膜下纤维性变定性为一种口腔癌前状态。至此之后，WHO 专家组对咀嚼槟榔导致口腔黏膜的病变进行了深入的研究，并分别于1985 年、2004 年和2017 年在全世界不同地区召开了学术会议[20-23]。 在1985 年的会议上，IARC 将口腔黏膜下纤维性变列为癌前状态[20]。 2004 年，在法国里昂的会议上，IRAC 也把口腔黏膜下纤维性变定性为“口腔黏膜潜在恶性病变（oral potentially malignant disorders，OPMDs）”[21]。 目前，许多国际上的学术论文均提到，口腔纤维性病变是具有口腔黏膜下纤维性变背景的口腔鳞状细胞癌的癌前病变[24-27]。IRAC 已经把口腔黏膜下纤维性变列为具有恶变潜能的口腔黏膜病变[25-27]。

3.2 台湾地区研究进展

台湾地区以咀嚼鲜槟榔为主，在咀嚼槟榔的群体中，口腔黏膜下纤维性变的发生率为60.8%[12]。 其中，73.1%的男性患者同时吸烟， 而女性患者中，仅有11.8%同时吸烟[12]。 另有研究证实，有8.7%~15.0%的黏膜下纤维性变会恶变为口腔鳞状细胞癌[28]。 颊部是口腔癌最好发的部位， 其次为舌背， 其他部位分布比较均匀[29]。

3.3 大陆地区研究进展

在中国大陆地区， 随着干槟榔的流通不断加快，咀嚼槟榔的人群不断增加，口腔黏膜下纤维性变患者也越来越多。 因此，口腔癌患者也随之增加。20 世纪末期，Tang 等[30]报道，湖南湘潭地区黏膜下纤维性变的癌变率为3.3%。 本文作者曾观察29 例口腔癌患者， 其中26 例为晚期口腔黏膜下纤维性变，占89.65%，剩余3 例为中期口腔黏膜下纤维性变，仅占10.35%[31]。 另有1 项研究报道了湖南长沙市的5 家医院曾于2006 年收治了305 例口腔癌患者，但在2016 年，同样是这5 家医院，收治的病例数已增加至11 882 例，10 年间同期病例数增长了23.62 倍[32]。

4 长期咀嚼槟榔导致口腔黏膜多种病变

槟榔是一种果实，其可被槟榔爱好者作为一种嗜好品放入口腔中咀嚼。 将鲜槟榔或干槟榔放入口内咀嚼到最后时， 残留于口腔内的均为槟榔纤维（图2）。槟榔对口腔黏膜既有化学刺激，也有物理刺激。 长期的物理刺激导致口腔黏膜上皮增厚或过度角化，形成口腔黏膜白斑；槟榔中添加剂的化学成分渗透入口腔上皮内，使上皮增生或萎缩，导致口腔上皮颜色改变，成为灰白色。 槟榔中的化学成分通过损伤的黏膜层进入黏膜下层，与黏膜下层的大分子结合发生迟发性免疫反应，导致黏膜下胶原纤维增生、玻璃样变，形成纤维条索；黏膜下的毛细血管充血、狭窄和闭塞，继而形成口腔黏膜下纤维性变。口腔黏膜白斑、口腔黏膜下纤维性变、口腔黏膜苔癣样变和口腔黏膜过度角化症均可在咀嚼槟榔者的口腔中出现。 这些病变可分别以1 种或2 种甚至2 种以上形式同时存在于同一患者的口腔中（图3）。 在台湾的1 组160 例疣状白斑的病例中，51 例同时伴有口腔黏膜下纤维性变[30]。 另1 组台湾地区1 458 例伴有潜在恶性口腔黏膜病变的病例中， 口腔黏膜下纤维性变非典型增生者占2.45%， 上皮增生、过度角化非典型增生者占8.85%，口腔黏膜下纤维性变者占27.57%，扁平苔癣者占9.80%，疣状增生者占22.22%，上皮增生、过度角化者占29.02%。 其中，发生在双侧颊部的病变占比为68.93%，发生在舌背部和下唇部的病变占比分别为11.52%和7.06%[33]。

5 全民动员，科学控制口腔癌

口腔黏膜下纤维性变、口腔黏膜白斑均为口腔黏膜的癌前病变或口腔潜在恶性病变, 均可见于槟榔爱好者的口腔黏膜上。 大量的研究证实，上述这些疾病可恶变为口腔鳞状细胞癌，口腔黏膜白斑的癌变发生率为3.7%左右[34]，口腔黏膜下纤维性变的癌变率为1.19%~30.40%[30-31,35-36]。 显然，如果要预防和控制口腔癌的发生，首先必须要找到口腔黏膜白斑和口腔黏膜下纤维性变的病因， 并及时干预，即必须戒除吸烟、饮酒和咀嚼槟榔的不良习惯。 每个国家的相关政府机关需制定禁止吸烟、饮酒及咀嚼槟榔的相关政策，加强履行政府对控制口腔癌发生的监管责任。 医院行政部门和各类宣传媒体应对不良生活习惯导致疾病的风险进行广泛宣传，使大众认识到其危害，自觉戒除这些习惯，以减少口腔癌的发生。 医务工作者必须担负起监控口腔癌的责任，大力宣传控癌、防癌的方法和重要性。 对已经发生癌前病变或癌症者， 应劝其进行积极有效的治疗，以控制癌症的发生和发展[37-38]，最大限度地保存其劳动能力，保证生活质量[39-42]。

图2 口内咀嚼后的槟榔纤维Figure 2 Betel quid fibers waste after chewing in the oral cavity

图3 咀嚼槟榔致口腔颊黏膜癌前病变及口腔癌Figure 3 Chewing betel quid causes oral precancerous lesions and oral cancer on the buccal mucosa

综上所述，长期咀嚼槟榔会导致口腔黏膜下纤维性变和其他口腔黏膜潜在恶性病变，这些病变可恶变为口腔鳞状细胞癌。 因此，医务工作者应该大力宣传长期咀嚼槟榔的危害，并告诫槟榔爱好者尽快戒除该恶习。