华蟾素注射液联合TACE 及微波消融治疗HBV感染的中晚期肝癌的近期疗效分析

孙德喜，王彩霞

1.滨州医学院，山东烟台 264000，2.淄博市第四人民医院肿瘤科，山东淄博 255067；3.山东第一医科大学附属省立医院肿瘤中心，山东济南 250000

我国是乙型肝炎高发大国，临床上原发性肝癌多发生在慢性肝病或肝硬化的基础上。 由于发病隐匿，早期症状不明显，确诊时常为中晚期[1]，失去根治性手术的机会。 肝动脉化疗栓塞术（TACE）是不能手术切除肝癌的首选治疗，联合微波消融治疗，可提高治疗效果，而中晚期肝癌患者大多一般状况较差，无法耐受多种联合治疗，且常伴有不同程度的疼痛，生存质量较差。采取积极有效的治疗，在控制疾病的同时，提高患者的生存质量尤其重要。 该科自2017 年1 月—2018 年6 月采用华蟾素注射液联合TACE 及微波消融治疗HBV 感染的中晚期肝癌56 例，取得较好的近期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

56 例中晚期HBV 感染肝癌病例均为该院住院患者, 随机分为治疗组及对照组各28 例。 治疗组男19 例,女9 例;年龄39～71 岁, 平均65.4 岁。 对照组男21 例,女7 例;年龄42～70 岁,平均63.6 岁。 均为中晚期肝癌, 按照美国AJCC 分期， 分期均属临床Ⅱ～Ⅲ期。 两组患者的年龄、性别、分期，Child-Pugh 分级、临床表现、 一般状况等方面差异无统计学意义 （P＞0.05）。所有患者及其家属均对研究内容完全知情，并签署相关知情同意书， 该院伦理委员会批准同意开展此次研究。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①病理或细胞学诊断为肝细胞肝癌;②不能手术或不接受手术; ③HBV-DNA 定量大于1.0×103IU/mL; ④肝功能为Child-Pugh A 或B 级;⑤均有不同程度的疼痛，NRS 评分≥2 分，KPS 评分≥60 分。

1.2.2 排除标准 严重的黄疽、腹水及恶病质、肿瘤最大径>10 cm、严重的心脑血管疾病、治疗区域金属插物、严重感染及出血征象、介入治疗禁忌证、肝内外转移及门静脉癌栓形成等。

1.3 治疗方法

两组病例在治疗前均根据疼痛评分予以盐酸羟考酮缓释片（国药准字J20140125,10 mg/片）口服止痛，并口服恩替卡韦分散片（国药准字H20130061,0.5 mg/片）长期抗乙肝病毒治疗。治疗组及对照组均接受TACE ，肝动脉灌注用药选用5- 氟尿嘧啶（国药准字H12020959，0.25 g/支）750～100 mg 、奥沙利铂（国药准字H20000686,50 mg/支）80～100 mg 联合， 栓塞剂选用超液化碘油10～20 mL 及明胶海绵。 化疗药物及碘化油用量依据造影显示病灶大小及血供丰富程度确定。 4 周1 次，连用2 个周期。 2 个周期TACE 治疗后，均给予CT 引导下微波消融，治疗TACE 后残余或栓塞不佳的病灶。治疗组在TACE 及微波消融治疗的同时给予华蟾素注射液治疗，华蟾素注射液（国药准字Z34020273,10 mL/支）20 mL， 用5%的葡萄糖或0.9%氯化钠250 mL 稀释后缓慢静脉滴注， 1 次/d， 5次/周。 连用3 周，休1 周为1 个周期，连用3 个周期。病程中均予以保肝、维生素及止吐等支持治疗。 微波消融治疗后8 周，全面复查，评价疗效。

1.4 疗效标准

①按照WHO 制定的实体肿瘤近期疗效标准进行评价[2]。 以CR + P R 为有效，以CR + P R +SD 临床获益。

②止痛疗效评价标准， 疼痛治疗效果评价方法，止痛疗效评价标准，根据VRS/NRS 法，疼痛缓解效果可分为显效：疼痛减轻2 度以上；中效：疼痛减轻约1度；微效：疼痛稍有减轻，但不到1 度；无效：疼痛无缓解[2]。 疼痛缓解包括显效和中效。

③生存质量改善评价： 生存质量改善情况,采用患者治疗前后的KPS 评分评价[3]，治疗后KPS 评分增加≥10 分者为提高，KPS 评分减少≥10 分为下降，增加或者减少幅度<10 分者为稳定。

1.5 统计方法

采用SPSS 18.0 统计学软件对数据进行分析，计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝脏病灶疗效

治疗组CR 0 例，PR 23 例，SD 3 例，ND 2 例，有效率 （CR+PR）82.1%， 临床获益率 （CR+PR+SD）92.9%，对照组：CR 0 例，PR 21 例，SD 4 例，ND 3 例，有效率 （CR+PR）75.0%， 临床获益率 （CR+PR+SD）89.3%，虽然治疗组略好于对照组，但临床有效率对比差异无统计学意义（χ2=0.42，P＞0.05）。

2.2 止痛效果

疼痛缓解包括显效和中效。治疗组显效15 例，中效11 例，疼痛总缓解率92.9%（26/28），对照组为显效10 例，中效9 例，疼痛缓解率67.9%（19/28），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组止痛效果比较

2.3 卡氏评分比较

治疗组患者治疗后的生活质量提高24 例， 稳定4 例，提高率为85.7%，对照组生活质量提高16 例，稳定9 例，提高率为57.1%，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

2.4 不良反应

两组病例不良反应均较少， 主要为肝功能损害，发热，白细胞下降,血小板下降，两组肝功能损害、发热等的发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组均未发生治疗性相关死亡事件。所有不良反应经对症支持治疗后均控制良好。

表2 两组KPS 治疗前后比较

3 讨论

TACE 是肝癌非手术治疗的首选治疗，适用于肝功能基础较差、肝内多发性肝癌、手术不可切除的肝癌[4]。 微波消融治疗是常用的治疗肝癌的方法之一，具有微创、安全、疗程短、效果良好等优势。 TACE 治疗不仅可以减少肿瘤的血供，还可以减少后续微波消融治疗中的热量损失，从而达到较佳的治疗效果。TACE联合微波消融治疗肝癌具有很好的协同效应[5]。TACE 联合CT 引导下微波热消融治疗，已被多方证实是一种安全、有效的治疗方法[6-7]。

华蟾素注射液主要成分为华蟾素毒基、 蟾毒灵、脂蟾毒配基、吲哚生物碱、五羟色胺、甾体、肽类、氨基酸、精氨酸复合物及还原糖等[8-9]，具有清热解毒、消肿止痛、活血化瘀、软坚散结等临床功效。主要用于消肿止痛、抗病毒、抗肿瘤及调节免疫功能等方面[9]，对肝癌、肺癌、食管癌和胃癌、肠癌等的疗效显著。 邓李蓉等[10]发现华蟾素具有明显的镇痛作用，其减轻疼痛的机理可能与以下作用有关：其所含吲哚类生物碱直接作用于中枢神经系统, 提高痛阈; 渗透进入肿瘤病灶,直接抑制肿瘤细胞, 缓解了周围组织、 神经的浸润,因而减轻了疼痛。周红英等[11-12]报道，华蟾素治疗癌痛疗效确痛疗效确切，能明显提高癌痛患者的生活质量。

该研究结果显示， 两组患者治疗后疼痛NRS 评分均低于治疗前,且治疗组疼痛总缓解率（92.9%）明显优于对照组（67.9%），差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组生活质量提高率 （85.7%） 明显高于对照组（57.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）。提示华蟾素联合联合TACE 及微波消融治疗HBV 感染的中晚期肝癌，能减轻患者疼痛，改善患者生存质量。这与王新亭等[13]的报道相似，其研究发现联合华蟾素注射液治疗肝癌疼痛，华蟾素观察组疼痛评分下降显著好于对照组，生活质量改善率华蟾素观察组（60.0%）显著高于对照组（25.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，华蟾素注射液不但能增进癌痛患者的食欲, 增加体重, 提高卡氏评分, 并可改善机体局部症状和全身状况， 进一步提高生活质量。 而其对心、肝、肾等脏器功能无明显影响。目前，华蟾素注射液可用于治疗癌痛，对缓解轻、中度及重度疼痛均有一定的治疗效果。 由于该研究样本数偏少，值得进一步临床研究及探讨。