蓝色橡皮疱痣综合征1例

皮亚妮 邢 枫 吕 靖 雷淑娟 余金钟 陶艳艳 刘成海 赵长青 顾宏图

蓝色橡皮疱痣综合征（BRBNS）是十分罕见的先天性静脉畸形综合征，临床表现为在皮肤和胃肠道出现特征性蓝色疱痣样血管畸形，可导致消化道出血及继发性缺铁性贫血（IDA）。本文报道1例由上海中医药大学附属曙光医院收治的BRBNS患者并复习相关文献，还总结了BRBNS的流行病学、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗方法，以期提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

患者，男，54岁，因“反复便血伴乏力9年余”于2021年6月收治入院。患者自诉10年前体检发现“肝硬化”，长期门诊随访，2012年1月因便血至外院住院治疗，肠镜示结肠多发血管瘤；胃镜示胃底静脉曲张（轻度），浅表性胃炎；上腹部CT血管造影（CTA）示门静脉主干局段海绵样变，脾静脉增粗。予扩容止血等对症处理后，行腹腔动脉数字减影血管造影（DSA）示缺血性结肠炎，内痔，肝硬化，脾大，门脉高压。患者长期服用扶正化瘀胶囊及中药对症支持治疗，无明显不适。2020年5月至本院复查肝脏MRI示：肝硬化，脾大，门脉高压伴食管、胃底静脉曲张，门脉瘤样扩张，门脉左支显示不清，门脉-下腔自体分流；脾内多发囊实性占位，考虑脉管源性肿瘤，伴部分出血可能；胆囊形态欠规则，肝内胆管分支轻度扩张；双肾多发囊肿；左侧腰背部皮下软组织肿胀伴血管畸形可能。患者自诉既往有便血史，血色鲜红，劳累后加重。入院查体：生命体征稳定，发育正常，贫血貌，腰部可见散在大小不等蓝色橡皮样结节，触之柔软，压之可消失（图1）。入院后实验室检查示：白细胞3.52×109/L，中性粒细胞73.6%，红细胞4.71×1012/L，血红蛋白128.0 g/L，血小板60×109/L，D-二聚体13.19 μg/mL，纤维蛋白原1.93 g/L，纤维蛋白原降解产物44.10 μg/mL，粪便潜血实验（＋）；肝肾功能、尿常规正常。肠镜检查示：横结肠近脾曲及降结肠、乙状结肠、直肠见多发静脉畸形，呈紫红色、紫蓝色瘤样、海绵状及蚯蚓状改变，其中以距肛门20 cm以下至肛管处、距肛门50～30 cm肠段较为显著，在部分肠段呈弥漫、全周性分布，局部见瘢痕；局部静脉瘤表面可见红色征，局部见毛细血管扩张；病变区域正常结肠皱襞消失；较严重部位为直肠段，近肛门处可见血栓及针尖样出血点（图2）。诊断为结肠多发血管瘤（考虑BRBNS）。超声内镜示直肠、结肠多发血管瘤局部伴血管内血栓钙化。门静脉血管造影（CTV）示左侧腰背部、臀部、髋部皮下及腹膜后多发占位性病变，乙状结肠、直肠壁明显增厚伴周围脂肪间隙多发结节，结合病史考虑血管瘤可能性较大。该患者有典型的皮肤蓝色血管畸形，肠镜可见结肠多发血管瘤样病变，结合病史及相关检查结果诊断为BRBNS。患者入院完善相关检查后，行肠镜下聚桂醇注射术止血治疗，病情好转后于2021年7月出院。2022年1月对患者进行随访，患者自诉偶有少量便血，无乏力等其他症状，拟于近期复查，必要时行手术治疗。

图1 患者腰部蓝色结节 A 远观图像 B 近观图像

图2 肠镜下BRBNS典型病变 A 横结肠可见紫蓝色海绵状静脉瘤呈弥漫性、全周性分布及红色征 B 降结肠可见静脉瘤呈蚯蚓状、条索状改变及红色征 C 乙状结肠可见静脉瘤呈紫蓝色弥漫性分布，结肠皱襞消失及局部瘢痕 D 直肠可见曲张静脉呈条索状分布且存在丰富交通支

2 讨论

BRBNS是一种以皮肤和消化道静脉畸形为主要临床表现的疾病，可导致消化道出血和缺铁性贫血，其他脏器亦可受累，如中枢神经系统、肝脏和肌肉。此病十分罕见，迄今为止全世界仅有约200例被报道。BRBNS一般在婴幼儿期发病，大多数为散发病例。有研究报道其为常染色体显性遗传病，可能与9号染色体上短臂基因的突变及TEK（编码TIE2的基因）突变有关[1-2]。

皮肤或消化道的典型蓝色海绵样血管瘤为BRBNS的主要诊断依据。特征性皮肤病变可表现为大小不等的蓝色或蓝紫色乳头状结节，指压可塌陷或消失，松开后迅速充盈。BRBNS患者通常在出生后不久被确诊，随着年龄的增长，静脉畸形的数量和范围均会增加[3]。胃肠道是仅次于皮肤的第2位受累器官，本例患者的出血发生在结肠。Atten等[4]的研究发现，发生在胃肠道的病变可引起不同程度的呕血、黑便或贫血，需服用铁剂和输血治疗，还可能发生严重的并发症，如血管瘤破裂、肠扭转和肠套叠，甚至可能导致死亡。Sobottka等[5]的研究发现，BRBNS患者的眼眶血管瘤可能导致慢性间歇性视力丧失，少数患者可表现为病灶处疼痛、出汗异常，常伴有局灶性血管内凝血，其特点是D-二聚体水平升高、纤维蛋白原水平降低，甚至可能诱发弥散性血管内凝血（DIC）。Kassarjian等[6]的研究报道BRBNS可累及所有器官和系统，以皮肤、肌肉、骨骼和胃肠道病变较为常见，可表现为肌肉关节疼痛、黄疸、视力下降、DIC、偏瘫、硬膜下出血、共济失调、血管性痴呆及严重的骨科并发症等。Jin等[7]的研究纳入120例患者，结果显示BRBNS病变可累及全身各个部位，包括皮肤（93%）、消化道（76%）、神经系统（13%）、肝脏（11%）、肌肉（9%）、鼻咽部、眼、胸膜、腹膜、心包、肺、气管、腮腺、关节、泌尿生殖系统等。Jennings等[8]发现部分BRBNS患者的血管内有血栓形成，还可形成机化血栓及静脉石。本例患者的门静脉CTV示肝门静脉海绵样变合并左支血栓形成，超声内镜示直结肠多发血管瘤局部伴血管内血栓钙化，与上述研究结论相符。Gilbey等[9]发现BRBNS患者可出现难治性咳嗽、咯血、肺动脉高压等肺部表现，可能是由于肺血管床的原位血栓形成和闭塞所致。血液循环系统可出现凝血功能障碍、血小板减少、DIC[7]。有很多文献报道BRBNS可累及肝脏，但鲜有其导致肝硬化的报道。本例患者的肝硬化原因不明，在排除病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等原因外，考虑可能为BRBNS继发肝硬化。

BRBNS的诊断主要依据典型的皮肤病变、胃肠道病变，临床表现结合辅助检查（超声、CT、CTA、MRI、内镜等），一般不需要行活体组织检查[10]。组织病理学检查通常可见多发性、扩张性静脉畸形，内衬单层薄内皮细胞，周围有薄结缔组织[11]。BRBNS主要与伴有皮肤和胃肠道受累的Maffucci综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症（Olser-Weber-Rendu综合征）和Klippel-Trenaunay-Weber综合征（KTWS）相鉴别。Maffucci综合征是一种由IDH1基因体细胞突变引起的罕见遗传病，其特征是血管异常和内生性软骨瘤，表现为外生性蓝色血管结节样的梭形细胞血管瘤[12]。Olser-Weber-Rendu综合征是一种全身性先天性血管发育异常，以皮肤和黏膜（包括内脏）的毛细血管扩张导致反复出血为特征的一种毛细血管壁异常所致的出血性疾病，以鼻衄较常见。肉眼可见的病变为约3 mm直径的毛细血管扩张，呈扁平淡紫色，压之褪色，形态为针尖状、结节状或蜘蛛痣样[13]。KTWS多表现为患肢皮肤血管瘤、静脉曲张和骨软组织肥大三联征[14]。

目前 BRBNS尚无有效的治疗方法，主要根据受累部位和病情严重程度，针对并发症进行治疗。皮肤病变通常是无症状的，一般无需治疗；消化道病变如血管瘤破裂出血是较常见的并发症，少量出血可予补铁和输血等保守治疗，长期慢性失血或大量出血时可行内镜下注射硬化剂、内镜黏膜下剥离术、电凝和激光凝固等；对有严重并发症如肠破裂、肠扭转和肠套叠的患者应尽早行外科治疗[15-16]。由于病变分布广泛且易复发，因此多采用保守治疗，减少内镜或手术等有创性治疗。有文献报告1例由TEK基因第15外显子突变引起的BRBNS患者，给予小剂量西罗莫司（抗血管生成剂）治疗后，血管瘤体积明显缩小，消化道出血症状消失[17]。此外，还有应用甾体类激素、干扰素-α、抗纤溶药物、大剂量丙种球蛋白、普萘洛尔和沙利度胺进行治疗的报道，但这些药物的疗效尚不令人满意。干扰素治疗有效, 其作用机制可能为治疗DIC[18]。Yuksekkaya等[19]首次报道应用小剂量西罗莫司治疗1例BRBNS女性儿童患者，疾病特征是反复发作的严重消化道出血，经西罗莫司治疗后血管病变迅速好转，消化道出血和肌肉血肿消失，20个月随访期间无药物不良反应发生。西罗莫司又称为雷帕霉素，是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，可通过抑制mTOR信号通路减少血管内皮生长因子分泌，抑制血管内皮细胞增殖，从而起到免疫抑制及抗血管内皮细胞生成的作用。多项研究显示西罗莫司能有效减少消化道出血、改善贫血，还有一定的缩小血管瘤病变作用[4,20]。西罗莫司的疗效还需前瞻性研究和组织病理学研究来进一步评估。Ng等[21]报告了应用氩离子凝固器（APC）治疗1例多发性胃肠道血管瘤成人患者，成功治疗了其结肠和回肠末端多发性血管瘤，在短期随访期内，该患者的血管瘤迅速消失。这表明APC是BRBNS的一种有效的治疗选择，与其他手术方式相比，APC发生穿孔的风险较低。

综上所述，BRBNS是一种罕见的以多灶性静脉畸形为主要表现的血管疾病，无典型皮肤病变或消化道出血症状的患者易被误诊或漏诊。该病诊断的关键是典型的皮肤病变等临床表现及内镜检查。对于不明原因的消化道出血，尤其是青少年患者应考虑本病。BRBNS的治疗方案需根据患者的临床表现、病情严重程度及对生存质量的影响程度进行评估选择。由于BRBNS非常罕见，长期随访病例较少，保守治疗、内镜治疗或外科手术切除的远期疗效尚需回顾性分析进一步探讨。