信迪利单抗注射液致严重免疫相关皮肤不良反应1 例药学监护

王雅芸 孙霞燕 金 晶 薛灵杰 董 清 鲍引娟 宋建江

以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，延长患者的生存期，但也带来了药品不良反应即免疫相关不良反应（irAEs）。信迪利单抗注射液是一种靶向PD-1 的全人源化IgG4 单克隆抗体，已于2018 年12 月24 日正式获得批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。与其他ICIs 类似的是，信迪利单抗在增强肿瘤特异免疫反应的同时，也可因阻断免疫检查点引起正常组织器官的自身免疫反应，从而造成irAEs，如皮疹、甲状腺炎、肝炎、肺炎等[1]。

1 病历资料

患者男，64 岁。2019 年1 月27 日在我院行腹腔镜下低位直肠镜前切除术，术后病理分化腺癌T3N2aM1cIVb期KRAS、NRAS、BRAF 均为野生型。2 月20 日至9 月7日行9 周期FOLFIRI 联合西妥昔单抗注射液[伊立替康300 mg、亚叶酸钙700 mg、氟尿嘧啶4 900 mg（700 mg静脉推注+4 200 mg 电子泵46 ～48 h）、西妥昔单抗800 mg]。2019 年11 月14 日至2020 年6 月19 日行5 次肝 肿 瘤 微 波 消 融 术，2020 年12 月26 日 至2021 年3月18 日行信迪利单抗注射液200 mg 静脉滴注，每3 周1 次。4 月14 日在患者右肝动脉发出的肝脏肿瘤供血动脉注入100 ～300 μm 载药微球（伊立替康100 mg）1 支栓塞，当时术后无殊。患者后因“上腹部胀痛，大便较细，每日6 次左右”于4 月25 日入院。入院查体：T 36.9 ℃，P 94 次/min，R 20 次/min，血压108/71 mmHg，体力状况评分1 分，辅助检查：谷草转氨酶67 U/L，谷丙转氨酶57 U/L，总胆红素384.6 μmol/L，直接胆红素259.1 μmol/L，K+3.08 μmol/L，血氨91.0 μmol/L，超敏C 反应蛋白48.5 mg/L。患者入院诊断为直肠腺癌T3N2aM1cIVb 期伴肝、肺转移。

2 治疗过程及药学监护

入院第1 天，查房时发现患者腹部出现散在红色皮疹，融合成片，伴瘙痒，无渗出。临床药师建议使用卤米松乳膏外涂，每晚口服左西替利嗪片5 mg 抗过敏。入院第3 天，患者腰腹部可见泛发的针尖大小红色丘疹，四肢可见少量红色丘疹，口周有破溃，无畏寒、发热，予氢化泼尼松注射液40 mg 静脉滴注，每天1 次。临床药师建议同时予奥美拉唑40 mg 静脉滴注，每天1 次，预防激素引起胃黏膜病变。入院第5 天，患者皮疹较前加重，波及全身，个别有破损，感瘙痒，炎症指标升高。皮肤科会诊后，诊断为中毒性表皮坏死松懈症，患者皮肤系统irAEs 发展进程如图1 所示。临床药师分析患者情况，查阅相关指南，考虑信迪利单抗所致免疫相关皮肤不良反应可能性大，建议停用信迪利单抗，并给予静脉滴注甲基泼尼松龙80 mg，每天1 次；同时予阿莫西林克拉维酸钾注射液1.2 g，每8 h 1 次静脉滴注；苯扎氯胺液外涂。入院第9 天，患者全身红色水肿性斑丘疹，腰背部及颈部水泡多数破溃，有渗液，口周、眼周皮疹破溃、肿胀，张口困难，全身疼痛。临床药师建议给予静注人免疫球蛋白5 g，每天1 次。继续予甲基泼尼松龙、阿莫西林克拉维酸钾等对症治疗。

图1 患者皮肤系统irAEs 发展进程

入院第10 天，患者全身剥脱性皮疹，皮肤破溃，患者纤维蛋白原低，目前无出血征象，予备血，输注血浆补充凝血因子、纤维蛋白原。入院第11 天，患者出现发热、寒战等症状，创口分泌物常规培养鉴定无需氧菌生长，未培养出真菌，体温持续上升。临床药师分析患者炎症情况，建议更换方案，予静脉滴注美罗培南1.0 g，每8 h 1 次。减少补液调整甲基泼尼松龙40 mg，每天2 次静脉注射。入院第13 天，患者皮肤面积破损超过80%，触之或稍活动即剧痛难忍，爆发痛时数字疼痛评分8 分。为减少患者痛苦，临床药师建议予舒芬太尼微泵维持镇痛，严密监测患者生命体征。入院第16天，患者皮肤破溃伴流黄色液体，量多，触之剧痛。入院第18 天，患者突发昏迷，呼之不应，呈点头样呼吸，心率下降至50 次/min，多器官功能衰竭，家属商议后决定放弃抢救措施，签字出院。

3 ICIs 与皮肤系统irAEs

3.1 皮肤系统irAEs 发生机制及发生率

免疫相关皮肤不良反应的发生机制尚不明确，目前认为巨噬细胞和效应T 细胞之间的PD-1/PD-L1 信号通路被阻断，效应T 细胞过度活化而引起皮肤损伤[2]。免疫检查点抑制对这些检查点的治疗性封锁破坏了耐受性和免疫性之间的平衡。因此，受irAEs 影响的器官系统范围很广，但是发生的频率和严重程度各不相同。 其中常见的irAEs 是瘙痒、疲劳、腹泻和皮疹等，皮疹的发生概率为9.3%[3]。一项纳入PD-1 抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）和PD-L1（阿特朱单抗）抑制剂的Meta 分析显示，不良反应发生率为22.0%，最常见的是器官特异性不良反应，如内分泌系统、皮肤、胃肠道等[4]。研究[5]显示irAE 发生时间不同，一般在1 ～6个月内发生。最早出现的是皮肤相关不良反应（3 周后），随后出现胃肠道、内分泌疾病和肝脏等相关不良反应。部分研究认为，皮肤irAEs 与PD-1/PD-L1 的治疗效果可能呈正相关，大多数皮肤毒性治疗周期较短，一般5 ～6 周可痊愈，皮肤最主要的毒性是皮疹、瘙痒、白癜风等[6]。PD-1/PD-L1 单抗在免疫治疗中皮肤系统irAEs 的发病率较高，但大多数是轻微的、可逆的，且在治疗下易于控制，很少需要永久停药。严重的皮肤毒性文献亦有报道，但发生率较低，包括中毒性表皮坏死松懈症（TEN）、大疱性天疱疮（BP）、约翰逊-史蒂文斯综合征（SJS）等[7]。SJS 和TEN 是PD-1 抑制剂罕见但可致命的irAEs，早期即出现角质形成细胞凋亡，并很快形成广泛累及表皮全程的坏死松懈。虽然SJS 和TEN 发病率很低，但当病情发展为TEN 时，死亡率高达30.0%。VIVAR 等[8]报道了1 例黑色素瘤患者在使用纳武利尤单抗3 周期后皮疹加重，出现TEN，最终因合并感染死亡。

3.2 患者皮肤系统irAEs 关联性评价

首先排除自身皮肤疾病，患者入院后行血常规、超敏C 反应蛋白、降钙素原、创口分泌物常规培养、部位血液厌氧菌培养等检查，排除皮肤感染。临床药师通过查阅相关文献对患者用药情况进行梳理，大多数使用西妥昔单抗的患者皮肤反应发生在治疗前3 周，通常在中断治疗后皮肤症状可以自行消退，无后遗症发生。氟尿嘧啶可导致胃肠道、血液系统、神经系统毒性等不良反应。伊立替康主要的不良反应为腹泻等消化道反应、骨髓抑制、胆碱能综合征。临床药师查阅信迪利单抗注射液说明书，发生免疫相关性皮肤不良反应的中位时间为58 d（范围：1 ～601 d），中位持续时间为58 d（范围：3 ～791 d）。本例患者自2020 年12 月26 日开始，共使用5 次信迪利单抗治疗，末次用药时间为2021 年3 月18 日。患者从第1 次用药后第82 天出现TEN，不良反应与用药存在合理的时间关系。因此，考虑患者的皮肤irAEs 与信迪利单抗有关的可能性较大。

3.3 皮肤系统irAEs 的治疗原则

开始使用ICIs 前，医生必须评估患者发生毒性的易感性，应告知患者ICIs 治疗潜在的毒性。由于部分毒性延迟出现，使用ICIs 治疗后应定期监测患者肝、肾、肺、甲状腺功能、血常规等，及时发现延迟出现的毒性[9]。根据不良事件常见术语标准评估皮肤irAEs 的严重程度，将具有以下特征为G1：皮肤损伤覆盖＜10%的身体表面积，伴或不伴症状（如瘙痒、灼热等）；G2：皮肤损伤占身体表面积的10%～30%，伴或不伴症状（如瘙痒、灼热等），日常活动受限；G3：皮肤损伤覆盖＞30%的身体表面积，或G2 有明显的临床症状，自我护理能力有限；G4：表皮脱落或坏死，皮肤损伤覆盖大于30%体表面积，伴有症状（红斑、紫癜、表皮脱落）。

根据临床相关指南，如中国临床肿瘤协会发布的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》和美国国立综合癌症网络发布的《免疫疗法相关毒性的管理指南》等。对G1 ～G2 皮肤损伤：首选应排除可能引起皮肤损伤的其他原因，如病毒、细菌、真菌感染或其他药物引起的皮疹，继续ICIs 治疗，局部使用润肤剂，口服抗组胺药物，使用中等强度的糖皮质激素（口服或局部外用），必要时进行血常规、肝肾功能检查。对G3 ～G4皮肤损伤：考虑暂停ICIs 治疗，使用泼尼松/甲基泼尼松龙0.5 ～1 mg/（kg·d），如果用药后症状未缓解，剂量可增至2 mg/（kg·d），疗程3 ～5 d，联合人免疫球蛋白（总剂量2 g/kg，分次给予），在激素治疗无效的情况下，可考虑使用免疫抑制剂英夫利昔单抗。该患者甲基泼尼松龙起始剂量为80 mg/d，使用5 d 后患者症状未缓解，临床药师建议使用甲强龙2 mg/（kg·d）。指南推荐对于SJS/TEN 患者除了用激素进行免疫治疗外，还可以补充静注免疫球蛋白1 g/（kg·d），分3 ～4 d 给药，可以加速药物清除[10]。该患者予静注人免疫球蛋白5 g 治疗10 d，经观察长期使用静注人免疫球蛋白后会加速药物清除，促进皮损愈合。

综上，作为临床药师，应协助医生密切关注临床上使用ICIs 类药物的患者，如果出现轻微皮疹情况，定期观察皮疹进展。治疗过程中，临床药师还应考虑患者病情，参照免疫相关皮肤毒性分级情况，根据相关指南协助医生对患者进行治疗。