幽门螺杆菌根除后胃癌的特征与诊断

蒋巍亮 万 荣

胃癌是常见的恶性肿瘤，中国是胃癌的高发国家。目前中国胃癌年发病率为29/10万，年新发病例约41万例[1]，居男、女性恶性肿瘤发病率的第2位和第5位，男、女性恶性肿瘤病死率的第3位和第 2位，其较高的发病率和病死率，凸显了早期诊断与治疗的重要性。

幽门螺杆菌(Hp)在胃癌发生、发展的过程中起着关键作用[2]。Hp感染是肠型胃癌的主要病因，也是胃癌重要、可控的危险因素[3]。1994年，世界卫生组织(WHO)下属的国际癌症研究机构(IARC)将Hp定义为Ⅰ类致癌因素[4]。与西方国家比较，中国是Hp高感染率国家，中国人群的Hp总体感染率为40%～60%[5]。Hp感染与胃癌的发病率有显著相关性。Hp感染—慢性非萎缩性胃炎—萎缩性胃炎—肠上皮化生—异型增生—癌变是肠型胃癌的普遍发生模式。有研究显示，由非Hp感染导致的胃癌患者在日本人群中占比<1%[6]。

近年来，随着对Hp根除治疗重视程度的提高，以及临床上三联、四联等治疗方案的普及，胃癌的发病率(包括中国在内)正逐渐降低。一般认为根除Hp可以显著降低胃癌的发病率，但在临床实践中会产生一个新的问题：Hp根除后胃癌(GCAE)。日本的八木一芳等[7]对GCAE的定义特指除菌后1年以上被发现的胃癌，包括原发性胃癌(PGC)及异时性胃癌(MGC，指早期胃癌切除后在胃内其他部位新发生的肿瘤)[8]。相较于Hp阳性的胃癌患者，GCAE有其特异性。本文就GCAE的相关临床病理学特征作一综述，以期为GCAE的早期发现和鉴别诊断提供参考。

1 GCAE的流行病学特点

1997年Uemura等[9]发现，成功根除Hp可显著降低胃癌的发病率，后续部分研究仍然支持这一观点。Zhao等[10]对11项回顾性队列研究及3项随机对照临床试验的分析显示，Hp根除组患者的MGC发病率较非根除组显著降低。Choi等[11]的一项前瞻性双盲安慰剂对照随机试验结果显示，早期胃癌患者接受Hp根除治疗后MGC发病率亦显著降低。然而，有多项独立临床研究证实，GCAE的发病率为1.1%～7.9%，尤其是Hp根除治疗对于MGC发病率的影响仍存在争议[12-15]。

Horiguchi等[16]报道，Hp非根除组早期胃癌(EGC)患者与GCAE患者在性别、年龄、肿瘤的解剖学分布部位方面的差异无统计学意义，而在肿瘤的形态、色泽、瘤体大小方面的差异有统计学意义。Ito等[17-18]认为GCAE患者在临床特征方面与常见胃癌患者相似，但不同于未感染Hp的胃癌患者。由于胃黏膜癌变需要漫长的自然史，大部分GCAE患者的疾病进展事实上在Hp根除前已经开始。

Maehata等[8]调查发现，相较于Hp阳性胃癌患者，GCEA患者中MGC占比较高(43%比3%)，该研究进一步分析了除菌后MGC和PGC两组患者的临床病理学特征，结果显示MGC组的发病年龄较大(中位年龄 74岁比69岁)，而PGC组的肿瘤面积较大(中位数11 mm2比14 mm2)、凹陷型患者更多(68%比84%)；两组在肿瘤部位、分化程度、侵袭性等方面的差异无统计学意义。

2 GCAE的内镜下表现

Hp根除治疗会引起肿瘤形态学改变。2005年的一项前瞻性干预研究随访了38例接受Hp根除治疗的患者，发现在其中29例成功根除者胃内的33处病灶中，有33%(11/33)的病灶形态在除菌治疗后1个月内发生了明显变化，所有病灶均呈浅表隆起型且隆起高度出现平坦化，病灶的边界更为模糊，其中8处病灶表面甚至出现了正常柱状上皮，这些改变均可影响内镜下肿瘤的检出率[19]。

GCAE的典型内镜下表现为平坦/凹陷型外观。Ito等[17]推测这种改变是由于Hp根除后血清胃泌素及多种细胞因子的表达水平降低所致。Nakagawa等[20]的研究纳入了144例接受内镜黏膜下剥离术(ESD)切除的早期胃癌患者，分为4组：Hp感染未治疗组(non-E组)、ESD术前2个月内行Hp根除治疗组(POE组)、确诊时已行Hp根除组(PDE组)、不明原因Hp阴性组(SE组)。该研究发现，non-E组和PDE组的内镜下常见表型分别为隆起型和平坦/凹陷型，而这种内镜下病灶由隆起向平坦转变的形态学变化是随着Hp根除后的时间推移发生的；此外，PDE组病灶的最大直径显著小于non-E组[(11.21±7.82)mm比(12.79±5.56)mm]。

病灶表面色泽改变及较小的瘤体直径也是白光内镜下GCAE的常见特征。GCAE以浅红色病变为多见(根除组88.2%比未根除组54.9%)；GCAE病灶的平均直径在多个观察组中波动较大，但普遍小于Hp未根除组患者[16,21]。

窄带成像放大内镜(NBI-ME)技术对于GCAE的诊断具有重要价值。Kobayashi等[22]对42例GCAE患者(包括50处病灶)研究发现，NBI-ME下黏膜具有“胃炎样”外观者占44%(22/50)，而这种形态学改变在非根除组患者中仅有4%(2/50)。“胃炎样”外观是一种包含规则的乳头和(或)管状腺管开口，并伴白区背景及正常或模糊的微血管结构的改变。由于其微表面结构和微血管结构与周围非肿瘤组织类似，“胃炎样”外观不具有明显的边界线。NBI-ME下这种明显的“胃炎样”外观与表面组织分化显著相关。

综上所述，GCAE在内镜下多表现为平坦/凹陷型外观，病灶表面可发红，直径一般小于Hp未根除者，NBI-ME下部分病灶可表现为明显的“胃炎样”外观。

3 GCAE的组织学特征

Hp根除过程可引起肿瘤组织学退化。Suzuki等[23]随访了27例GCAE患者(随访时间中位数为91.9个月)，其中12例(44.4%)的肿瘤病灶外观发生消退性改变，其中7例(25.9%)出现组织学退化；从Hp成功根除后至出现彻底的肿瘤组织学退化平均需要19.9个月；进一步的单变量分析显示，患者性别(女性)、除菌前较高的血清胃蛋白酶原(PG)水平、较小的病灶直径、大弯部无肠上皮化生等因素与肿瘤病灶外观改变及组织学退化显著相关。

Hp根除后，肿瘤表面往往被轻度的异型增生柱状上皮所覆盖，这一现象称为ELA(epithelium with low-grade atypia)。ELA是起源于肿瘤细胞、经Hp根除治疗后呈现非肿瘤样特征的一类特殊上皮，具体发生机制尚未明确，其定义包括：(1)仅位于肿瘤组织表面；(2)具有梭状或椭圆形细胞核的柱状上皮；(3)细胞核具极性；(4)区别于背景非肿瘤黏膜。Kitamura等[24]研究显示，在81%(22/27)的GCEA患者中可以观察到ELA。ELA普遍表达胃型黏蛋白，而不表达p53或Ki-67。ELA不仅存在于GCEA，也可见于Hp感染的胃黏膜，但前者的病理学级别往往高于后者，且ELA的级别与除菌后至临床发现GCEA的时间间隔显著相关。

ELA是GCEA的特征性表现之一，对临床诊断和鉴别具有重要意义，但其增高了肿瘤的隐匿性，使病灶不易在早期被发现，导致GCEA患者出现黏膜下侵犯的比例明显高于Hp阳性的胃癌患者[25]。Matsuo等[26]研究发现，GCEA的组织学分型多为肠型(24/26)，普遍表达胃型黏蛋白，免疫组织化学检测显示其MUC2和Wnt5a的表达水平相较于Hp未根除胃癌组显著降低。这些特征亦对GCEA的诊断和鉴别具有一定参考价值。

4 GCAE的早期临床诊断

红色凹陷型病变(RDL)是GCAE的内镜下黏膜的早期特征性改变。不同于Hp相关胃炎黏膜的弥漫性发红，RDL是出现于Hp根除导致背景黏膜炎性发红消退后肿瘤病灶的一种相对性发红[27]。值得注意的是，非肿瘤黏膜同样可以出现斑驳样或地图样发红[28]。Kotachi等[29]的研究使用白光内镜筛查了301例接受Hp根除治疗后的患者，其中117例(39%)发现有RDL，其占比显著高于Hp非根除组患者(22/301)；男性、开放型萎缩、既往胃肿物病史是RDL的独立危险因素；对71%(83/117)存在RDL的患者进一步行活组织检查，发现仅有2例(1.7%)确诊为胃腺癌。随后，该研究者使用NBI-ME筛查了另一组90例Hp根除后患者并发现了104处RDL，对其中21处(20%)存在不规则微表面结构或微血管结构的RDL进行活组织检查，发现有9例(9%)胃腺癌。该研究表明，相较于普通内镜，NBI-ME在RDL的诊断及对GCAE的预测价值方面具有明显优势。

近年来随着内镜软件、硬件技术的快速发展，多种新型图像增强内镜为GCAE的早期诊断带来很大帮助。Dohi等[30]的研究显示，相较于普通白光内镜，蓝激光成像(BLI-bright)技术在早期肿瘤尤其是GCAE的实时诊断方面具有显著优势，其能更灵敏地探测到开放型萎缩、凹陷型及直径相对较小的病变、RDL、分化较好的肿瘤组织等传统内镜不易甄别的病灶。

5 GCAE发生的危险因素及监测手段

Hp根除治疗是胃癌的一级预防措施，而完善的跟踪随访系统，以及对除菌后患者的风险分层则是预防GCEA的重要途径。《Hp胃炎京都共识(2015)》认为Hp根除后患者的风险取决于萎缩的程度和范围，并需要接受定期的内镜(包括活组织检查)检查(证据质量：高；共识水平：97.3%)[31]。Shichijo等[32]随访了573例接受Hp根除治疗的无胃癌病史患者，其中21例在随访期内[(6.2±4.8)年]发生GCAE，5年累积发病率为3.2%，其中无肠上皮化生组、胃窦肠上皮化生组、胃体肠上皮化生组的发病率分别为1.5%、5.3%、9.8%；与无肠上皮化生组相比，胃窦肠上皮化生组患者的风险比为3.6，胃体肠上皮化生组患者的风险比为3.7；无或轻、中、重度萎缩组的5年GCAE累积发病率分别为0.7%、1.9%、10.0%，与无或轻度萎缩组相比，重度萎缩组患者的风险比达9.3。此外，多项研究发现性别、肿瘤分化程度、多发性肿瘤、血清PGⅠ/PGⅡ比值等均是Hp根除后MGC的独立危险因素[33-35]。大部分研究认为，Hp根除治疗并不能显著降低MGC的发病率，因此定期的内镜随访监测仍然是十分必要的。

近年来肿瘤表观遗传学领域的研究进展或可为GCAE的风险预测提供较大帮助。DNA甲基化可反映表观基因组的整体损伤水平。Asada等[36]研究表明，miR-124a-3的甲基化水平与除菌后MGC的发病率显著相关。Maeda等[37]筛选出9个基因，包括FLT3、LINC00643、RPRM、JAM2、ELMO1、BHLHE22、RIMS1、GUSBP5和ZNF3，研究提示其甲基化水平对GCAE具有较高的预测价值和风险分层价值。

6 总结

本文回顾并总结了GCAE的临床与组织学特点，包括病灶的平坦/凹陷化、“胃炎样”外观、ELA的出现及RDL等。总体而言，GCAE病变较隐匿，难以发现。NBI-ME、BLI-bright等新型内镜和图像增强技术对于提高GCAE的早期诊断率具有重要价值，而GCAE的分子生物学特性如特定基因的甲基化水平亦可为GCAE发生的预测和风险评估提供帮助。即使Hp成功根除后，定期内镜随访以监测黏膜萎缩、肠上皮化生等GCAE的危险因素仍然是必要的，尤其是治疗结束后1年内需接受胃镜检查的观点已得到普遍支持[38]。