胃癌前病变逆转的中西医治疗探讨

王晓瑜 徐 艳 吴云林

胃癌是中国发病率和病死率较高的恶性肿瘤。胃癌发生的主要模式为：慢性胃炎—萎缩性胃炎—肠上皮化生—异型增生—胃癌[1]。在发展为恶性肿瘤之前，常经历多年的胃癌前病变(PLGC)阶段。胃上皮异型增生是目前公认的重要PLGC，也是胃癌防治研究的重点。世界卫生组织(WHO) 肿瘤新分类结合Vienna分型提出上皮内瘤变(IEN)概念，以二级分类标准[低级别上皮内瘤变(LGIEN)、高级别上皮内瘤变(HGIEN)]替代了既往的三级分类标准(轻、中、重度异型增生)[2-3]。多数学者认为，大部分胃黏膜LGIEN可发生逆转，仅有少部分发展为浸润癌，对这部分患者的临床处理一般以药物治疗结合内镜随访为主，必要时给予内镜治疗；而胃黏膜HGIEN与胃癌的关系更为密切，往往需要内镜治疗或手术切除[4-5]。鉴于胃癌的高发病率及高病死率，PLGC的早期逆转是预防胃癌发生的重要手段。本文就PLGC逆转的中西医结合治疗方案进行探讨。

1 理论基础

中医古医籍中并无与PLGC相对应的疾病名，但根据其临床所表现的症状多将其归属于“痞满”、“胃脘痛”、“嘈杂”等范畴。1989年10月在江西庐山召开的第五届全国脾胃病学术会议上将PLGC归属于“胃痞”范畴。胃痞是指以胃脘部痞塞不通、满闷不舒、望之胀形、触之无块、压之不痛为主要特点的病症。

大部分医家认为，该病为本虚标实之病。本虚以脾气虚、胃阴虚为主，标实以气滞、血瘀、痰凝、热毒为主，病位在胃，与肝、脾等脏腑关系密切，治疗以健脾益气、活血理气、解毒抗癌为大法[6-9]。

2 LGIEN的逆转

2.1 中药单药逆转LGIEN

目前关于中药单药逆转LGIEN的报道较少，大多集中于益气、养阴、活血、解毒等范畴。黄芪益气健脾，黄芪多糖可有效逆转PLGC模型大鼠的异型增生，下调p53、p65、血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达，降低细胞凋亡指数(AI)，从而抑制PLGC进展[10]。王高玉等[11]研究发现，铁皮石斛能够逆转PLGC模型大鼠的LGIEN，其干预机制可能与卟啉Ⅸ代谢及褪黑素、新蝶呤、黄曲霉毒素B1有关。吴时胜[12]指出，丹参能通过改善胃黏膜局部微循环，消除胃上皮慢性炎性反应，修复胃黏膜屏障，促使LGIEN病灶减少或消失，从而起到治疗PLGC的作用。白花蛇舌草、蒲公英、半枝莲具有清热解毒的效果，可促进病变黏膜修复，阻断或逆转部分肠上皮化生和LGIEN[13-14]。宁夏密点麻蜥具有活血通络、解毒散结之效，可促进胃络疏通，改善胃黏膜的缺血、缺氧状况，使胃黏膜增生、肠上皮化生等得以消散[15]，其机制可能是通过有效降低缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、VEGF的表达水平，改善胃黏膜病理变化及缺血、缺氧状态，抑制细胞异常增殖及凋亡[16]。

2.2 中药复方逆转LGIEN

目前有关中药复方逆转LGIEN的报道较多。PLGC病机复杂，但不外乎本虚标实；而中药复方往往能切合病机，标本同治，疗效明显。邓铁涛教授认为，PLGC实为本虚标实的虚损病[17]。大部分医家也持相似观点，治疗应标本同治。本虚多为素体亏虚，脾胃虚弱；对于标实各医家有不同的观点，但大多集中于气滞、血瘀、痰凝、热毒。根据LGIEN病机的不同，治疗方法亦有不同。单兆伟教授认为，LGIEN患者脾胃气虚为其本，胃络瘀血为其标，采用益气活血汤(党参10 g、炒白术10 g、法半夏6 g、黄芩10 g、莪术10 g、仙鹤草15 g、蛇舌草15 g、麦冬15 g、半枝莲15 g)治疗，可使68%的LGIEN患者出现逆转[18]。张声生教授认为，LGIEN是在脾胃虚弱的基础上形成的气机郁滞、湿痰内蕴、瘀毒交结所致，采用健脾益气、防癌消癥方，包含炙黄芪15 g、炒白术10 g、薏苡仁25 g、三七粉(冲服)6 g、八月札20 g、木香10 g、延胡索15 g、白芍25 g、柏子仁25 g、白花蛇舌草25 g、瓦楞子25 g、凤凰衣10 g、珍珠母(先煎)10 g、藤梨根10 g，玉米须15 g，能有效逆转LGIEN[6]。范剑薇等[19]和熊潭玮等[20]认为，PLGC为脾虚气滞、瘀毒内蕴所致，治疗应以疏肝健脾、化瘀解毒为法，采用加味柴芍六君方(党参12 g、白术12 g、茯苓12 g、甘草6 g、陈皮8 g、法半夏9 g、柴胡6 g、白芍15 g、丹参12 g、莪术8 g、蒲公英10 g、白花蛇舌草12 g、半枝莲12 g)可逆转LGIEN。周亮等[21]认为PLGC由脾胃虚弱、毒瘀互结而导致，予以健胃消痞汤[黄芪30 g、桂枝10 g、白芍20 g、炙甘草6 g、生姜6 g、大枣10 g、党参20 g、白术15 g、茯苓20 g、砂仁(后下)6 g、莪术10 g、姜黄10 g、八月札10 g、白花蛇舌草20 g、蒲公英20 g]益气健脾和胃，行气消痞，化瘀解毒，能减轻PLGC患者的临床症状和萎缩程度，对肠上皮化生、异型增生(主要是LGIEN)有一定的阻断或逆转作用。石维娜等[22]认为，本病以脾胃虚弱为本，血瘀、湿热、热毒为标，芪参益胃汤(黄芪30 g、党参15 g、茯苓15 g、白术15 g、薏苡仁10 g、当归10 g、莪术10 g、丹参10 g、延胡索10 g、半枝莲10 g、白花蛇舌草10 g、甘草6 g)在萎缩性胃炎合并PLGC的治疗中能有效改善症状，减轻萎缩程度，阻断和逆转肠上皮化生及LGIEN。王庆其教授基于络脉理论“久病入血”、“久病入络”的观点，采用健脾补气养血治其本，化痰行瘀解毒散结治其标，以黄芪30 g、党参15 g、炒白术12 g、甘草6 g、茯苓神各15 g、薏苡仁30 g、石见穿30 g、延胡索12 g、九香虫6 g、龙葵30 g、土茯苓30 g、白花蛇舌草30 g、木蝴蝶6 g、藤梨根30 g、藿苏梗各12 g、枳壳12 g、制香附12 g，治疗LGIEN患者4个月，结果显示LGIEN消失[23]。周明霞等[24]研究发现，PLGC以脾胃气阴两虚为本，血瘀、痰湿、气滞为标，治疗以益气养阴、理气消痰、化瘀解毒为主，采用消糜逆瘤方(太子参、炙黄芪各10 g，炒白术、茯苓各15 g，半夏10 g，黄连3 g，蒲黄、五灵脂、丹参各10 g，鸡血藤15 g)能较好地缓解疣状胃炎的临床症状，加速糜烂面的愈合，有效逆转LGIEN，防止其进一步向胃癌转化。张璇等[25]认为“痰”是PLGC的核心病机，采用消痰和胃方治疗PLGC，能够明显逆转大鼠的LGIEN。总之，不同医家针对LGIEN病机的不同方面，辨证论治，采用切合病机的相应治疗方法，在益气健脾的基础上，或理气消瘀，或化瘀解毒，或消痰祛癥，均能有效逆转LGIEN。

2.3 中成药逆转LGIEN

部分应用于治疗PLGC的中成药也被证实可有效逆转LGIEN，其中有关摩罗丹和胃复春片的报道较多。多项研究表明，摩罗丹能够明显地改善胃黏膜萎缩及肠上皮化生，对于LGIEN具有显著的改善作用[26-27]。2019 年欧洲 PLGC 管理共识首次提出摩罗丹治疗PLGC有一定的疗效[28]。胃复春片具有健脾益气、活血解毒、消积除痞之功，可使LGIEN黏膜逆转至正常，从而降低癌变风险，其机制可能与胃复春片可以提高胃黏膜抑癌基因的表达水平，并抑制促炎因子的表达有关[29-32]。

2.4 西药逆转LGIEN

目前，现代医学对LGIEN的逆转尚无公认的有效药物。2019 年欧洲PLGC管理共识将幽门螺杆菌(Hp)根除治疗列为高质量证据的治疗手段，但只在胃炎、肠上皮化生阶段能显著降低胃癌的发生风险，而其他治疗药物，包括环氧化酶(COX)抑制剂、抗氧化维生素、非甾体类抗炎药均被列为弱推荐[28]。崔少杰[33]给予LGIEN患者维甲酸治疗，发现可有效逆转LGIEN。有动物实验证实，维甲酸可阻断PLGC进展为胃癌的过程[34]。叶酸是B族维生素，主要存在于蔬菜和水果中，是染色体的主要构成物质，也是DNA合成与修复的重要原料，其可以通过参与维护DNA甲基化状态，抑制肿瘤细胞相关基因的表达而逆转胃黏膜肠上皮化生和LGIEN，从而阻断胃癌发生[35]。目前相关报道多为小样本研究，鲜见大样本、多中心的可靠依据，西药是否可有效逆转LGIEN仍有待进一步研究证实。

2.5 中西医结合逆转LGIEN

针对中西医结合治疗LGIEN，目前报道多集中于胃复春联合叶酸的治疗方面。朱燕华等[5]对332例LGIEN患者予以胃复春联合叶酸治疗3～6个月，LGIEN总消退率为62.95%，提示胃复春联合叶酸治疗能有效消退LGIEN。张永强等[36]对确诊PLGC的患者应用胃复春联合叶酸治疗，结果显示其可明显改善萎缩与肠上皮化生，可部分消退LGIEN。因此，胃复春联合叶酸治疗是逆转LGIEN的有效治疗措施。

2.6 内镜下治疗

多项研究表明，在经内镜活组织检查证实的LGIEN中，有部分病灶已发生了更高级别的瘤变，甚至癌变[5,37-38]。因此多项指南建议，对于LGIEN病灶，在保证手术安全的前提下，应尽可能切除病灶以获得更准确的组织学诊断，及时进行内镜下干预[32,39-40]。在LGIEN病灶出现凹陷、红斑、小管或绒毛组织学结构等改变时，需进行内镜下干预[41]。目前内镜下治疗的手段主要包括内镜黏膜下剥离术(ESD)、内镜下黏膜切除术(EMR)、氩离子凝固术(APC)及射频消融术(RFA)等。ESD具有较高的整块切除率，病灶>2 cm或病灶无发白且伴自发出血是ESD治疗的指征[42-43]。APC及RFA适用于无法整块切除的病灶。有研究显示，应用APC及RFA治疗LGIEN的有效率分别达81.8%[44]及91.3%[45]。

3 HGIEN的逆转

由于胃黏膜HGIEN与胃癌的关系更为密切，且界限较为模糊，目前认为对于HGIEN患者应积极行内镜下治疗或手术切除。吴云林等[46]对胃黏膜活组织检查诊断为HGIEN后行手术治疗的 44 例患者进行研究，将其内镜下胃黏膜病灶的特点与手术切除标本的病理检查结果进行比较，病理结果显示维持HGIEN诊断者仅有6例(13.6%)，其余38例(86.4%)均为胃癌，提示HGIEN发生逆转的概率较小，因此认为对于内镜下具有明确病灶、胃黏膜病理检查显示为HGIEN者应予包括手术切除在内的积极治疗。华中科技大学附属协和医院的一项研究结果也印证了此观点，该研究指出胃镜下病灶≥2 cm及病灶为溃疡是病理升级的独立危险因素，应采取积极的内镜或外科手术干预[47]。因此，对于经胃镜活组织病理检查诊断为HGIEN的患者应采取相对积极的治疗措施，并及时行胃镜复查，或尽早行内镜及手术治疗。

4 总结与展望

综上所述，中西医在逆转PLGC方面均有各自的优势。中医治疗LGIEN患者的优势更为明显，特别是中药汤剂、中成药及中西医结合治疗，而对于HGIEN患者则建议尽早行内镜或手术治疗。目前大部分有关PLGC的报道为单个体、短期研究，且治疗疗程、治疗后随访无统一标准，今后需要长期、大样本、多中心的研究，以提高研究结果的可靠性，从而提高PLGC的有效逆转率。